巨噬細胞死亡方式的研究進展①

錢敏雅 劉滿宇 陶晨璐 韓 鵬 張林波 （吉林農(nóng)業(yè)大學生命科學學院，長春 130118）

人體和動物處于自然環(huán)境中，往往會受到病原體、溫度、藥物、氧化應激等外源刺激影響，導致系統(tǒng)、組織、細胞等出現(xiàn)相應變化。病原體種類繁多，侵染機制復雜，對機體的影響也有較大差別，如結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb）、沙門氏菌、布氏桿菌等胞內(nèi)菌侵染后往往導致機體多種細胞出現(xiàn)壞死或凋亡，進而導致病理損傷。巨噬細胞是具有多種功能的免疫細胞，在固有免疫和適應免疫中均發(fā)揮重要作用，廣泛分布于機體各組織，其功能包括吞噬外來病原體、遞呈相關信號分子、激活機體免疫應答、吞噬內(nèi)源性細胞碎片，在組織穩(wěn)態(tài)和發(fā)育中起關鍵作用［1-2］。

當病原細菌侵染時，巨噬細胞可能發(fā)生壞死或啟動程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）。既往研究者往往將巨噬細胞死亡方式集中于凋亡或壞死，也是研究最為廣泛的死亡方式［3］。但隨著對炎癥反應、病原體感染和敗血癥等領域研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)巨噬細胞除凋亡外，還存在其他多種死亡方式，包括自噬、焦亡、Parthanatos、鐵死亡等。這些死亡方式的誘發(fā)因素、途徑、機制等與凋亡和壞死明顯不同。深入揭示巨噬細胞死亡方式及不同機制對全面認識機體固有免疫具有重要意義。

1 細胞常見死亡方式及機制

細胞死亡可分為非程序性死亡與程序性死亡。非程序性死亡主要通過壞死方式實現(xiàn)。壞死一般分為被動壞死與調(diào)節(jié)性壞死。引發(fā)細胞壞死的機制主要有3種：①通過抑制細胞質(zhì)膜修復最終導致細胞壞死；②促使線粒體外膜透化和線粒體通透性轉(zhuǎn)換，導致線粒體外膜受損和細胞色素C（cytochrome C，Cyt-c）釋放，誘導細胞壞死；③細胞受到感染時，膜聯(lián)蛋白-1（Annexin-1）氨基末端結構域在交聯(lián)前被蛋白水解酶切割，抑制凋亡包膜形成，導致細胞壞死［4］。細胞被細菌侵染后通常會發(fā)生壞死，常伴隨組織炎癥反應，有利于防止細菌在機體內(nèi)進一步增殖，但細胞壞死過多會出現(xiàn)炎癥介導的病變［5-6］。因此，細胞必須在靜息穩(wěn)態(tài)功能、激活促炎功能和細胞死亡間不斷取得平衡。

PCD包括細胞凋亡、自噬、焦亡等（表1）。凋亡是PCD的一種，在機體發(fā)育和疾病治療中起重要作用。外源性凋亡途徑由配體與細胞膜上的死亡受體結合而觸發(fā)，導致死亡誘導信號復合物（death-inducing signaling complex，DISC）低聚化和細胞內(nèi)組裝，激活Caspase級聯(lián)反應。內(nèi)源性（線粒體）凋亡的特征為線粒體外膜通透性改變，Cyt-c和凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor，AIF）從線粒體釋放且發(fā)生DNA片段化［7］。Cyt-c、凋亡蛋白酶激活因子-1 （apoptosis protease-activating factor-1，Apaf-1）和pro-Caspase-9組成的凋亡小體導致Caspase家族激活，進而引發(fā)凋亡［8］。細胞焦亡是由固有免疫（如病原體入侵）引起的伴隨炎癥因子釋放的PCD過程［9］。焦亡主要發(fā)生于巨噬細胞，分子水平上通常依賴于一個或多個Caspase激活，包括CASP1、CASP3、CASP4、CASP5、CASP11，具體依賴于刺激啟動［10］。Caspase-1可被ASC銜接蛋白和各種模式識別受體，包括NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）、AIM2樣受體（AIM2-like receptors，ALRs）、三結構域蛋白家族（tripartite motif family，TRIM）形成的炎癥小體水解激活，誘導IL-18和IL-1β分泌，最終誘導經(jīng)典細胞焦亡途徑；革蘭氏陰性菌外膜中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可被TLR-4識別，刺激巨噬細胞，最終激活Caspase-11或Caspase-4/5非經(jīng)典焦亡途徑［11］。自噬是細胞的一種分解過程，能夠清除失去功能的細胞組分或外源成分，這些成分被雙層膜囊泡包裹成自噬體，并輸送至溶酶體分解為自噬小體。自噬小體中，水解酶將內(nèi)容物分解成基本元素（即氨基酸和脂肪酸），再用于細胞建造和能量合成［12］。

表1 細胞不同死亡方式比較Tab.1 Comparison of different cell death mechanisms

聚ADP-核糖聚合酶1（poly ADP-ribose polymerase1，PARP-1）依賴性細胞死亡（Parthanatos）是 一種基于DNA損傷和PARP-1激活的PCD過程，被認為是一種獨立的細胞死亡方式［3］。PARP-1介導的細胞死亡與其他死亡方式相比具有以下特點： ①Parthanatos過程不依賴Caspase系統(tǒng)；②線粒體膜去極化和ROS二次產(chǎn)生；③依賴鈣信號；④Bcl-2細胞保護作用的獨立性；⑤細胞死亡調(diào)節(jié)中PARG與PARP-1協(xié)同作用［3］。DNA損傷過重的細胞中，PAR過度活化會引起NAD+底物和ATP耗竭，導致細胞死亡。PAR水解酶（poly ADP-ribos glycohydrolase，PARG）與ADP-核糖水解酶3（ARH3酶）會從蛋白中切割出PAR聚合物，PAR進入線粒體觸發(fā)AIF翻譯及釋放，從線粒體膜間隙釋放的AIF與細胞質(zhì)中的巨噬細胞移動抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）相互作用被轉(zhuǎn)運至細胞核，介導DNA片段化［13-14］。

細胞鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性壞死，與鐵依賴性脂質(zhì)過氧化積累有關［15］。鐵死亡獨立于Caspase、壞死組件和親環(huán)素D（CYPD）及自噬［16］。NAGATA等［5］發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的關鍵調(diào)節(jié)因子。鐵死亡調(diào)節(jié)因子包括：①甲羥戊酸途徑成分法尼斯基-二磷酸法尼斯基轉(zhuǎn)移酶1（FDFT1）； ②轉(zhuǎn)硫酸化途徑酶Cysteinyl-tRNA合成酶（CARS）；③熱休克蛋白家族B成員1（HSPB1）；④谷氨酰胺分解酶；⑤MAPK信號通路中的組成蛋白；⑥核因子紅細胞2相關因子2（NFE2L2）信號通路相關蛋白； ⑦金屬硫蛋白1G（MT1G）；⑧雙肽基肽酶4 （DPP4）；⑨FA/BRCA通路FANCD2蛋白；⑩CDGSH鐵硫結構域1（CISD1/MitoNEET）［17］。

細胞死亡作為機體維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種重要途徑，在不同種類細胞與條件下會通過不同方式實現(xiàn)，對不同死亡方式的比較與探討對進一步了解機體免疫機制具有重要意義。

2 巨噬細胞不同死亡方式及機制

2.1 巨噬細胞凋亡 細胞凋亡是巨噬細胞最常見的死亡方式，也是一種重要的宿主防御機制。外來細菌感染、支原體侵染以及胞外信號分子變化均可能激活TLR2、TLR4、Myd88、p38、ERK、PI-3K、NF-κB 等凋亡途徑，進而引起巨噬細胞凋亡［15］。

受感染的巨噬細胞主要通過TNF信號轉(zhuǎn)導啟動外源性凋亡途徑，Mtb弱毒株H37Ra感染巨噬細胞后激活TNF-α，進一步活化Caspase-8，切割BID，級聯(lián)激活BAX，促進Cyt-c釋放并激活Caspase-9，最終導致凋亡。另外，小鼠巨噬細胞RAW264.7感染Mtb后TNF刺激產(chǎn)生ROS依賴性細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶，引起凋亡抑制蛋白FLIPs磷酸化。磷酸化的FLIPs與E3泛素連接酶c-CYBL相互作用，促進非受體酪氨酸激酶（cellular-abelsongene，C-Abl）蛋白酶FLIPs降解，激活Caspase-8，導致Caspase-3/7活化，最終導致凋亡［18］。H37Ra株感染巨噬細胞可誘導線粒體外膜通透化（mitochondrial outer membrane permeablisation，MOMP），不激活線粒體磷酸轉(zhuǎn)運體，MOMP受抑制時，沉默BAX基因可減少凋亡。

影響巨噬細胞凋亡的凋亡受體與細胞因子有很多。ZHANG等［19］研究發(fā)現(xiàn)，類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）修飾缺陷的細胞核受體NR4A1 K101/577R突變體可有效提高人單核巨噬細胞THP-1中Caspase-3水平，從而誘導THP-1細胞凋亡。SEIJKENS等［20］發(fā)現(xiàn)，E3連接酶 Casitas B譜系淋巴瘤原癌基因-B（casitas B-cell lymphoma-B，CBL-B）缺乏能夠增加CD8+T細胞數(shù)，并促進CD8+T細胞IFN-γ與顆粒酶B（granzyme B，Gra B）產(chǎn)生，進而引發(fā)巨噬細胞凋亡。這一途徑也是導致動脈粥樣硬化的重要因素。此外，細菌細胞壁成分也會引起巨噬細胞凋亡。如細胞壁相關毒力因子19 kD蛋白可通過TLR依賴性途徑誘導THP-1細胞凋亡［21-22］；38 kD脂蛋白則能夠提高TNF-α水平，通過凋亡相關因子配體FasL和Caspase酶依賴方式誘導巨噬細胞凋亡［23］。

2.2 巨噬細胞壞死性凋亡 巨噬細胞壞死可分為非程序性壞死和程序性壞死。非程序性壞死主要由強烈的外源刺激引起，具有不可逆性，往往導致強烈的炎癥反應。壞死性凋亡與受體相互作用蛋白激酶（receptor interacting protein kinase，RIPK）密切相關。氧化應激、高濃度細胞因子（如TNF-α）、FAS配體激活途徑、ER應激均可導致巨噬細胞壞死性凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)，形成動脈粥樣硬化的巨噬細胞RIPK3基因表達增加，小鼠骨髓來源巨噬細胞BMDMRIPK3基因缺失可降低ApoE-/-和LDLR-/-小鼠動脈粥樣硬化程度。Nec-1s對RIPK1的抑制可減小斑塊體積，并促進動脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠斑塊穩(wěn)定。斑塊形成過程中，氧化的LDL可增加巨噬細胞ROS介導的RIPK3和MLKL基因表達，導致壞死性凋亡。植物甾醇類（如谷甾醇）可促進動脈粥樣硬化誘導的巨噬細胞壞死性凋亡。溶血過程中釋放的血紅素也會通過激活TLR產(chǎn)生ROS和TNF，導致壞死性凋亡。由此可見抑制巨噬細胞壞死可能成為治療動脈粥樣硬化的理想途徑［24］。

受細菌毒素侵染的巨噬細胞極大程度上會發(fā)生壞死。感染Mtb強毒株H37Rv的巨噬細胞可同時誘導MOMP和MPT，導致不可逆線粒體腫脹和壞死［7］。黏氏沙雷菌、單核增生李斯特菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和尿路致病性大腸桿菌侵染巨噬細胞也會產(chǎn)生細菌毒素，致使細胞膜破裂，線粒體去極化，ATP減少，ROS增加，最終導致壞死性凋亡。

細菌病原體通過靶向巨噬細胞發(fā)生壞死減輕宿主防御。研究表明，Mtb通過抑制細胞凋亡和促進壞死殺死受感染的巨噬細胞，結核壞死毒素 （tuberculosis necrotizing toxin，TNT）是一種分解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的糖化酶，TNT可通過介導NAD+耗竭激活RIPK3-MLKL依賴性壞死，而非通過TNF-α信號轉(zhuǎn)導或激活RIPK1經(jīng)典壞死性途徑［25-26］。BUCHRIESER等［27］發(fā)現(xiàn)，TLR3/4激活的人多能干細胞來源巨噬細胞RIPK1敲除株可在Caspase-8不參與的情況下觸發(fā)依賴于TRIF和RIPK3的壞死，但未受刺激時，細胞會死于內(nèi)源性TNF-α依賴性細胞凋亡。此外，TNF-α非依賴性壞死在巨噬細胞中也有報道。鼠傷寒沙門氏菌感染巨噬細胞壞死的發(fā)生取決于IFN-Ⅰ信號轉(zhuǎn)導。MLKL是IFN-Ⅰ刺激基因，激活ISGF3信號通路，導致STAT1、STAT2、IRF9表達，驅(qū)動壞死性凋亡。另外，LERNER等［28］發(fā)現(xiàn)，IFN-γ激活的巨噬細胞比其他細胞因子分化的巨噬細胞更易發(fā)生壞死性凋亡。

2.3 巨噬細胞自噬 自噬是巨噬細胞維持胞內(nèi)平衡的重要方式，其水平因饑餓、缺氧、細菌和病毒感染等胞內(nèi)外應激升高，通過有效清除代謝應激過程中產(chǎn)生的毒性因子緩解壓力并恢復穩(wěn)態(tài)［29］。雖然自噬可保護細胞，但不加控制的自噬可能導致細胞死亡。細胞凋亡和自噬平衡被認為是炎癥介導巨噬細胞壽命的關鍵［30］。

mTOR通路是巨噬細胞自噬的重要影響因素，抑制該通路可上調(diào)自噬水平。影響mTOR的上游信號通路包括MAPK、PI3K-AKT、AMPK等。研究表明，促分解脂質(zhì)介質(zhì)脂氧素差像異構體（15-epi-lipoxinsA4，15-epi-LXA4）和消退素D1（resolvin D1， RvD1）能夠促進人源和鼠源巨噬細胞有絲分裂原激活蛋白激酶1（MAPK1）和人核因子紅細胞2相關因子2（NFE2L2）的激活，進而提高胞內(nèi)PI3K復合物活性，誘導自噬體形成，觸發(fā)自噬。Mtb脂蛋白LpqH對TLR2/1/CD14受體的刺激也能激活MAPK通路，誘導人巨噬細胞自噬［11］。LIU等［17］研究表明，脂氧素A受體激動劑BML-111通過靶向MAPK信號刺激人肺泡巨噬細胞自噬，減弱LPS誘導的細胞凋亡，并促進急性肺損傷消退。在巨噬細胞中外源性引入自由基（ROS或NO）也可導致細胞自噬，并呈現(xiàn)PARP依賴性，可能由自由基引起的DNA鏈斷裂使PARP過度活化，耗竭了NAD+與ATP等高能底物，最終觸發(fā)AMPK-mTOR通路導致［11］。TLR7激活在體外對Notch 1信號轉(zhuǎn)導有顯著促進作用，刺激p62/SQSTM1蛋白表達，其參與形成的蛋白復合體將自噬體轉(zhuǎn)移到溶酶體，導致小鼠巨噬細胞自噬水平上調(diào)［25］。

研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ處理或IFN-γ效應子LRG-47轉(zhuǎn)染巨噬細胞可誘導自噬，能夠引發(fā)自噬的外源刺激還包括LPS、泛半胱天冬酶抑制劑芐氧基羰基- Val-Ala-Asp等［31］。

2.4 巨噬細胞焦亡 巨噬細胞焦亡與機體IL-1β、IL-18等炎癥分子水平密切相關，影響固有免疫系統(tǒng)功能，并參與多種免疫相關疾病調(diào)控［32-33］。研究表明，多種微生物的結構和活性，包括細菌鞭毛蛋白、dsDNA、炭疽致死毒素和宿主Rho GTPases的細菌修飾，均會觸發(fā)Caspase-1介導的巨噬細胞焦亡［34］。巨噬細胞處于氧化應激時，GasderminD（GSDMD）的 4個氨基酸殘基被氧化，NLRP3炎癥小體激活誘導線粒體膜電位（MMP）下降、ROS生成。WANG等［34］研究表明，GSDMD氧化修飾是線粒體ROS（mtROS）促進NLRP3炎癥體依賴性焦亡的新機制。白色念珠菌可通過觸發(fā)NLRP3和Caspase-1依賴性焦亡而誘導巨噬細胞裂解，且焦亡程度取決于感染多樣性和共培養(yǎng)時間［35］。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染Siglec-14的THP-1細胞在B族鏈球菌感染后Caspase-1激活，NLRP3炎癥小體組裝，IL-1β釋放，最終導致焦亡［36］。NLRP3炎癥小體通過參與Streptococcus pneumoniae誘導的小膠質(zhì)細胞（BV-2） Caspase-1激活誘導其焦亡。而自噬可瞬時抑制小膠質(zhì)細胞焦亡。S.Typhimurium的鞭毛蛋白誘導巨噬細胞焦亡不依賴Caspase激活但受溶酶體組織蛋白酶B和D調(diào)控［37］。巨噬細胞通過感知大腸桿菌或S.TyphimuriumLPS六?；|(zhì)A部分激活Caspase-11，觸發(fā)非典型炎癥小體激活，形成焦亡［38］。LPS或IFN-γ處理時，巨噬細胞在鞭毛蛋白缺陷突變型嗜肺軍團菌感染期間迅速經(jīng)歷Caspase-11 依賴性細胞焦亡［39］。

值得注意的是，不存在ASC情況下，NAIP-NLRC4和NLRP1B可直接激活Pro-Caspase-1，不形成炎癥小體或自身蛋白水解［40］。更多研究表明，Casp1-/-小鼠對Val-boroPro不敏感，Val-boroPro對DPP8/9的抑制激活pro-Caspase-1，進一步活化的Caspase-1切割底物蛋白GSDMD，最終誘導THP-1細胞焦亡。LPS與尼日利亞菌素共同處理的THP-1細胞通過形成NLRP3炎癥小體誘導Caspase-1依賴性焦亡［41］。

2.5 Parthanatos Parthanatos通常由DNA直接損傷觸發(fā)，如外源性過氧亞硝酸鹽、過氧化氫或DNA烷基化或交聯(lián)劑等處理，DNA斷裂被PARP-1識別，PAPR酶被激活。PARP-1介導的細胞死亡是巨噬細胞死亡的重要形式。

高濃度LPS（10 μg/ml）處理小鼠腹腔巨噬細胞RAW264.7或小鼠單核巨噬細胞J774可促進超氧化物快速產(chǎn)生和iNOS緩慢上調(diào)，為過氧化亞硝酸離子（ONOO-）形成創(chuàng)造了條件，最終引發(fā)DNA斷裂- PARP1激活-NAD+/ATP耗竭-細胞死亡途徑。抑制這一途徑可減少器官損傷，提高膿毒癥動物存活率。外源性DNA損傷劑，如H2O2也可導致巨噬細胞Parthanatos死亡，主要通過PI3K-Akt途徑誘導。高濃度H2O2也可導致PARP-1介導的壞死樣細胞死亡，其特征為質(zhì)膜滲透和缺乏Caspase酶激活。

研究表明，除經(jīng)典Parthanatos途徑外，巨噬細胞也存在非典型Parthanatos死亡方式。BMDMs巨噬細胞受到H2O2誘導后會發(fā)生Parthanatos，但這一過程中細胞死亡似乎完全依賴于PARP-1活性，而AIF并未發(fā)生核異位。此外，LPS對THP-1細胞的刺激會通過TLR-4誘導巨噬細胞M1極化，下調(diào)PARP-1 活性，提高NAD+和ATP水平，上調(diào)抗氧化蛋白表達，并使細胞代謝從線粒體呼吸轉(zhuǎn)移到糖酵解，進而增強細胞對H2O2的抵抗能力［13］。

2.6 巨噬細胞鐵死亡 鐵死亡最初在癌細胞中被發(fā)現(xiàn)，研究人員在腎小管細胞、成纖維細胞、神經(jīng)元和T細胞中均相繼發(fā)現(xiàn)了鐵死亡，但巨噬細胞鐵死亡研究相對較少［42］。研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼可通過異二聚氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白家族System Xc-抑制GSH消耗，從而在不同細胞模型中觸發(fā)鐵死亡［43］。鐵死亡誘導劑Erastin、RSL3和丁硫氨酸亞砜亞胺等化合物也可誘導鐵死亡［44］。

YOUSSEF等［45］研究表明，J774細胞在紅細胞吞噬作用增強后發(fā)生脂質(zhì)過氧化，ROS增加，最終導致鐵死亡。血紅素可誘導THP-1細胞鐵死亡，在不影響ROS生成情況下，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1處理細胞可抑制這種死亡方式。Erastin處理細胞可促進血紅素誘導死亡和ROS生成［46］。HMGB1-AGER信號通路激活介導了BMDM巨噬細胞鐵死亡的炎癥反應［43］。

3 小結

巨噬細胞各種形式死亡途徑往往被認為是相對獨立的。但一些證據(jù)表明，細胞死亡模式間可能存在相互關聯(lián)。如Mtb感染的巨噬細胞發(fā)生凋亡或壞死取決于菌株毒性強弱，也取決于線粒體膜通透性的特異機制。弱毒株H37Ra能引發(fā)凋亡而強毒株H37Rv引發(fā)壞死。但兩株Mtb均可引起短暫性MOMP，而毒性較強的H37Rv株才會引起MPT［7］。其次，活化的MLKL在滿足MLKL四螺旋束存在、MLKL與細胞膜低聚化和結合、胞內(nèi)鉀離子濃度降低的情況下能形成NLRP3炎癥小體。S.aureus毒素誘導的壞死性凋亡能促MLKL-NLRP3介導的炎癥反應；RIPK3也被證實能夠獨立于MLKL激活炎癥小體。IAPs（immunosuppressive acidic protein，IAP）可預防RIPK3依賴性壞死和IL-1β活化，同樣，XIAP缺失會觸發(fā)RIPK3和Caspase-8驅(qū)動IL-1β活化和細胞死亡。這些研究為壞死性凋亡和焦亡的相互作用提供了重要證據(jù)。最近一份報告顯示，MLKL抑制劑Necrosulfonamide（NSA）也能抑制焦亡關鍵蛋白GSDMD。NSA常用于預防人源細胞壞死性凋亡，但這種藥物也能夠抑制焦亡［47］。但目前還需要對利用NSA抑制劑的研究數(shù)據(jù)進行進一步梳理，以驗證壞死性凋亡與焦亡是否同時存在。S.Typhimurium感染的巨噬細胞可誘導Caspase-1/11激活并介導 IL-1β分泌，也可誘導PARP-1切割和活化形成壞死性凋亡。馬紅球菌引起的壞死也與PARP-1活化有關。此外，Mtb感染的巨噬細胞中PARP-1活化導致的NAD+損耗也足以誘發(fā)壞死性凋亡。通常經(jīng)典的HMGB1、DAMP蛋白釋放由PARP-1激活，LPS處理的巨噬細胞HMGB1被PAR乙?；?，而乙?；饔脤MGB1釋放至關重要。巨噬細胞中，PARP-1和DAMPs也存在雙向作用。如腦損傷中，小膠質(zhì)細胞活化一定程度上是由受損細胞釋放的激活因子介導的，而S100B蛋白誘導的小膠質(zhì)細胞信號傳導是由PARP-1介導的。

隨著對巨噬細胞死亡途徑了解的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)巨噬細胞死亡方式可隨著細胞因子變化從一種途徑轉(zhuǎn)換到另一種途徑，而疾病治療與細胞死亡方式也密切相關。不同細胞毒性對巨噬細胞的刺激決定了不同細胞死亡模式。巨噬細胞對細胞毒性刺激敏感的分子決定因素可能為各種炎癥性疾病、動脈粥樣硬化、微生物感染、毒性器官損傷甚至癌癥提供潛在臨床治療機會。