柳氮磺砒啶聯合醋氯芬酸腸溶片對AS患者炎癥反應和免疫功能的影響

王方明 劉敏黎 朱笑夏 宋冬明 湯 茜 孫 建 （江南大學附屬醫(yī)院風濕免疫科，無錫 214000）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）屬于一種慢性進展的炎癥性疾病，該疾病的發(fā)生會導致患者肢體功能、勞動能力和生活質量降低。臨床研究顯示，大部分患者在疾病進展過程中其脊柱功能逐漸喪失，增加致殘風險［1-2］。而機體內SOST屬于分泌性的糖蛋白，能夠抑制成骨細胞增殖、分化。DKK-1屬于Wnt信號通路中的抑制劑，能夠與相關受體進行結合，來關閉Wnt信號通路，從而抑制機體骨細胞活性。隨著臨床對AS研究的不斷深入，發(fā)現針對此病應以緩解疼痛、阻礙疾病進展、修復損傷功能為主，多采用非甾體抗炎止痛藥進行治療，其中醋氯芬酸腸溶片屬于非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，但在服用后會產生一定的副作用［3］；而柳氮磺吡啶屬于慢作用劑，其被證實具有延緩AS進展的作用［4］，與醋氯芬酸腸溶片聯合使用，能夠有效降低其不良反應發(fā)生率，兩者合用安全性較高。目前，臨床對于兩者聯合治療的相關研究較少，本研究采用柳氮磺吡啶聯合醋氯芬酸腸溶片治療AS患者，并探討其對患者SOST、DKK-1水平的影響，觀察臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 臨床資料 選取2019年2月至2021年2月于江南大學附屬醫(yī)院就診的106例AS患者，按照隨機數字表法將分為對照組、觀察組各53例。兩組在性別比例、平均年齡、平均BMI、平均病程等基線資料方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經江南大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者及家屬知情同意。

表1 一般資料對比Tab.1 Comparison of general information

1.1.2 納入標準 符合《強直性脊柱炎診斷及治療指南》［5］中關于AS的診斷標準，且經影像學檢查確診。自愿參與本研究。

1.1.3 排除標準 合并結核者；免疫功能障礙者；嚴重骨質疏松者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并肝、腎、心等功能不全者；精神、溝通障礙者。

1.1.4 主要試劑與儀器 柳氮磺吡啶（上海福達制藥有限公司，國藥準字：H31020840，規(guī)格0.25 g×60片/盒）；醋氯芬酸腸溶片（江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050272，規(guī)格：0.1 g×10片）；特定蛋白分析儀（濟南歐萊博科學儀器有限公司，型號：P 300）；ESR、CRP、SOST、DKK-1 ELISA試劑盒由武漢益普生物科技有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用柳氮磺吡啶治療，1～2 g/次，2～3次/d，最高劑量不可超過4 g，治療12周；觀察組采用柳氮磺砒啶聯合醋氯芬酸腸溶片治療，200 mg/d，2次/d，100 mg/次，連續(xù)用藥12周。柳氮磺砒啶用法用量同對照組。

1.2.2 指標觀察

1.2.2.1 疾病活動情況、功能恢復情況評價 在患者入組未治療前（治療前）、治療療程結束后出院當日（治療后）分別采用疾病活動指標評分（BASDAI）、功能指數評分（BASFI）評價患者疾病活動情況、功能恢復情況，其中BASDAI由疲乏、脊柱痛、晨僵時間、局部觸痛以及關節(jié)腫痛等5個癥狀組成，量表得分為0～10分，分數越低說明患者疾病控制越好。BASFI評價內容為根據患者完成日常生活動作10項難度評價，要求患者獨立完成穿衣/穿襪、取高處物品、彎腰拾物、登10～12級臺階、完整全天工作或者家務等，采用10分制，分數越低說明患者功能恢復越好。

1.2.2.2 胸廓活動度、脊柱活動度、疼痛情況評價 在患者入組未治療前（治療前）、治療療程結束后出院當日（治療后）測量胸廓活動度、脊柱活動度?；颊呷虢M未治療前（治療前）、治療療程結束后出院當日（治療后）疼痛情況采用疼痛視覺模擬評分評價，總分為10分，得分越低說明患者疼痛感越輕。

1.2.2.3 免疫炎癥因子表達檢測 抽取兩組患者入組未治療前（治療前）、治療療程結束后出院當日（治療后）清晨空腹靜脈血3 ml，透過IgA、IgG、IgM水平評價患者機體免疫情況，采用速率散射比濁法測定IgA、IgG、IgM水平，使用特定蛋白分析儀來進行檢測。

1.2.2.4 SOST、DKK-1水平測定 采用ELISA測定患者治療前后血清ESR、CRP、SOST、DKK-1水平。具體操作按試劑盒說明書進行。

1.2.2.5 臨床療效評價 將患者臨床療效分為3個等級，即為顯效、有效、無效?；颊咧委熀鬅o痛感、臨床癥狀消失為顯效；患者治療后存在輕度疼痛，臨床癥狀明顯改善為有效；患者治療后仍存在較為強烈的疼痛，癥狀未改善為無效。治療總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.2.2.6 不良反應統(tǒng)計 統(tǒng)計兩組用藥過程中所出現的輕度胃痛、頭暈、惡心嘔吐、嗜睡等不良反應發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。計量資料采用±s描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組疾病活動情況、功能恢復情況對比 如表2所示，治療前兩組BASDAI評分、BASFI評分對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組BASDAI評分、BASFI評分均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組BASDAI評分、BASFI評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組疾病活動情況、功能恢復情況對比（±s）Tab.2 Comparison of disease activity and functional recovery between two groups （±s）

表2 兩組疾病活動情況、功能恢復情況對比（±s）Tab.2 Comparison of disease activity and functional recovery between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.2 兩組胸廓活動度、脊柱活動度、疼痛情況對比 如表3所示，治療前兩組胸廓活動度、脊柱活動度、疼痛評分對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組胸廓活動度、脊柱活動度高于治療前，疼痛評分低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組胸廓活動度、脊柱活動度高于對照組，疼痛評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組胸廓活動度、脊柱活動度、疼痛情況對比（±s）Tab.3 Comparison of thoracic mobility， spinal mobility， and pain between two groups （±s）

表3 兩組胸廓活動度、脊柱活動度、疼痛情況對比（±s）Tab.3 Comparison of thoracic mobility， spinal mobility， and pain between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.3 兩組炎癥因子、免疫功能水平對比 如表4所示，治療前兩組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 兩組炎癥因子、免疫功能水平對比（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function levels between two groups （±s）

表4 兩組炎癥因子、免疫功能水平對比（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function levels between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

Groups n ESR/（mm·h-1）Before treatment CRP/（mg·L-1）Before treatment IgA/（g·L-1）Before treatment IgG/（g·L-1）Before treatment IgM/（g·L-1）Before treatment Control 53 25.13±2.19 After treatment 15.67±1.891）18.62±2.49 After treatment 11.53±1.871）3.52±0.58 After treatment 2.16±0.331）13.52±1.52 After treatment 8.95±0.991）2.78±0.52 After treatment 1.05±0.101）Observation53 25.49±2.33 0.820 0.414 10.34±1.091）2）18.33±2.52 0.596 0.553 7.15±1.061）2）3.65±0.52 1.215 0.227 1.02±0.251）2）13.67±1.27 0.551 0.583 4.01±0.541）2）2.82±0.67 0.343 0.732 0.37±0.061）2）42.450 0.001 t P 17.780 0.001 14.830 0.001 20.050 0.001 31.890 0.001

2.4 兩組SOST、DKK-1水平對比 如表5所示，治療前兩組SOST、DKK-1水平對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組SOST高于治療前，DKK-1低于治療前，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；治療后觀察組SOST高于對照組，DKK-1低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 兩組SOST、DKK-1水平對比（±s）Tab.5 Comparison of SOST and DKK-1 levels between two groups （±s）

表5 兩組SOST、DKK-1水平對比（±s）Tab.5 Comparison of SOST and DKK-1 levels between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.5 兩組臨床療效對比 如表6所示，與對照組相比，觀察組治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 兩組臨床療效對比［n（%）］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between two groups ［n（%）］

2.6 兩組不良反應對比 如表7所示，與對照組相比，觀察組總不良反應發(fā)生率略高，但兩組對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表7 兩組不良反應對比［n（%）］Tab.7 Comparison of adverse reactions between two groups ［n（%）］

3 討論

反復下腰背痛為AS的主要臨床特征表現，在疾病發(fā)展過程中表現為脊柱強直、受累關節(jié)功能喪失等，發(fā)病率逐年升高，且男性高于女性，是導致我國青壯年致殘的主要影響因素之一［6-7］。

相關研究指出，80%的AS患者都會出現ESR水平升高，ESR水平能夠準確反映AS患者機體內的炎癥反應程度以及組織的損傷程度，在臨床中可作為檢測疾病活動性的重要參考指標［8］。CRP主要反映人炎癥反應的程度，是急性炎癥反應蛋白之一，其存在對于機體氣道的調理會產生重要作用，能夠對機體吞噬細胞的吞噬作用進行強化，從而激活補體，自身水平驟增時，則說明機體出現炎癥反應。CRP水平會急速升高，加重機體炎癥反應［9］。相關研究指出，ESR、CRP水平表達異常升高與強直性脊柱炎所引起的炎癥反應程度密切相關［10］。本研究結果顯示，使用聯合治療方案，能夠降低ESR、CRP水平，減輕患者機體炎癥反應，改善患者臨床癥狀。這是因為柳氮磺吡啶在被人體吸收后可分解成為磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸，可明顯抑制前列腺素相應結合、降解以及葉酸吸收、代謝，對局部炎癥抑制。醋氯芬酸腸溶片屬非甾體抗炎類藥物中的一種，其可通過抑制前列腺素合成緩解疼痛，抑制局部炎癥反應［11］。兩者協(xié)同作用發(fā)揮更好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

IgA、IgG、IgM是由B細胞分泌而來的一類具有免疫功能的球蛋白，激活免疫系統(tǒng)抗原，并對病原微生物黏附宿主細胞進行抑制，阻止病毒感染的靶作用，是臨床上評價AS常用的免疫指標［12-14］。相關研究指出，IgA、IgG、IgM水平表達異常升高與該病引起的免疫功能的急速降低密切相關［15］。本研究結果顯示，使用聯合治療方案，能夠降低IgA、IgG、IgM水平，改善患者機體免疫功能。這是因為柳氮磺吡啶聯合醋氯芬酸腸溶片在治療過程中，能夠有效恢復機體失衡的免疫功能，阻礙病原微生物入侵，改善機體免疫功能，有效緩解患者病情。

SOST可反映機體骨代謝水平，其作為“胱氨酸結”結構的分泌型糖蛋白，其可負性調控骨的形成，與AS骨形成過程相關［16-17］。另外Wnt信號通路參與AS骨侵蝕、新骨形成過程，而DKK-1屬于此信號通路的抑制劑，其可經與受體結合促使此信號通路失活，進而抑制骨細胞活性，抑制骨形成，與AS的發(fā)生密切相關［18-19］。相關研究指出，SOST、DKK-1能夠反映AS疾病的嚴重程度，與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關［20］。本研究發(fā)現，采用兩藥聯合治療的患者SOST明顯升高，DKK-1明顯降低，此結果提示兩者聯合應用可抑制AS患者骨形成過程，阻礙疾病進展，表現為SOST升高，DKK-1降低。這是因為兩藥聯合能夠有效促進成骨細胞的生長，提升成骨細胞自身活性，維持骨形態(tài)的正常狀態(tài)，并且對受損的骨質進行修復，以此有效改善患者疾病的進一步發(fā)生，緩解病情嚴重程度。

綜上所述，本研究發(fā)現，柳氮磺吡啶聯合醋氯芬酸腸溶片治療AS療效顯著，分析其發(fā)揮作用的機制可能與改善改善SOST、DKK-1表達，抑制免疫炎癥反應，緩解疼痛相關。