基于數(shù)據挖掘的紅皮病型銀屑病用藥規(guī)律探究

儀 凡，趙子慧，劉博文，林詩佳，張廣中*

1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100020

銀屑病系由免疫介導的慢性、復發(fā)性、炎癥性疾病。 紅皮病型銀屑病是一種特殊的嚴重類型，又名“銀屑病性紅皮病”“銀屑病性剝脫性皮炎”，屬中醫(yī)學“火丹瘡”“洪燭瘡”“赤和丹”“白火丹”“紅皮”等范疇[1]，常由尋常型銀屑病發(fā)展而來，常因急性期使用刺激性強的藥物、長期大量使用糖皮質激素后突然停藥等因素誘發(fā)[2]。 紅皮型銀屑病以全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹、浸潤并伴有大量糠狀脫屑為主要表現(xiàn)，常伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、淺表淋巴結腫大等不適癥狀，病程較長，易復發(fā)，紅斑、水腫和剝脫性病變通常占體表面積的75%以上[3-4]，由于電解質異常和營養(yǎng)物質流失，嚴重者甚至出現(xiàn)多器官衰竭和死亡[5]。 臨床上多采用甲氨蝶呤、阿維A、霉酚酸酯、環(huán)孢霉素等藥物治療，均存在不同程度的不良反應[6]。 隨著臨床認識和研究的深入，應用中醫(yī)藥治療紅皮病型銀屑病越發(fā)受到重視。通過回顧分析文獻發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥內服治療紅皮病型銀屑病有較好臨床療效，聯(lián)合西藥或其他外治方式效果更佳[7]，但已發(fā)表文獻多為小樣本臨床研究或醫(yī)家個人經驗，對其用藥規(guī)律的探索和總結尚未形成統(tǒng)一體系。 本文通過數(shù)據挖掘技術對中醫(yī)治療紅皮病型銀屑病的臨床處方數(shù)據進行篩選分析，探究用藥規(guī)律和組方特點，旨在為其中醫(yī)藥治療及科研提供客觀參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

選取自建庫至2022 年6 月30 日中國知網、萬方數(shù)據庫、維普數(shù)據庫中有關內服中藥治療紅皮病型銀屑病的臨床研究文獻，由2 人獨立完成檢索工作。檢索主題詞為“紅皮病型銀屑病”“銀屑病性紅皮病”“銀屑病性剝脫性皮炎”“中醫(yī)”“中藥”。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 中藥治療紅皮病型銀屑病的臨床研究；符合《臨床皮膚病學》[8]中關于紅皮病型銀屑病的診斷標準；有明確的療效評價指標[9]，并且研究證實為有效；中藥干預以內服復方（包括湯劑、顆粒劑、丸劑）為主，藥物組成完整、明確；對于同一作者或同一團隊發(fā)表的同一藥物的研究，僅納入一篇資料最全者。

1.2.2 排除標準 紅皮病型銀屑病作為兼病出現(xiàn)，以研究其他疾病為主的文獻；以西藥或中醫(yī)外治為主，中藥內服僅為輔助療法的文獻；研究對象為兒童或老年人、妊娠及哺乳期婦女等特殊人群；研究對象合并有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能異常、凝血障礙及精神疾患者。

1.3 數(shù)據庫建立及藥名規(guī)范

對符合納入標準的文獻中的中藥復方進行提取，錄入Excel 表格，由雙人進行數(shù)據源審核，建立中藥治療紅皮病型銀屑病數(shù)據庫。 中藥的名稱、分類、性味歸經等均參照2020 版《中華人民共和國藥典》[10]和第7 版《中藥學》[11]教材進行統(tǒng)一處理。 參照《中華人民共和國藥典》對所有中藥名稱進行規(guī)范。 如“生地榆”規(guī)范為“地榆”、“川黃連”規(guī)范為“黃連”、“川梔子”規(guī)范為“梔子”、“雙花”規(guī)范為“金銀花”等。

1.4 數(shù)據挖掘

使用Excel 2020 對性味、歸經、高頻藥物及功效類型等進行頻數(shù)統(tǒng)計并制作頻數(shù)表、雷達圖等；利用SPSS Modeler 18.0 的Apriori 建模進行關聯(lián)規(guī)則分析，挖掘處方中高頻藥物和藥對之間的配伍關系，并進行網絡化可視分析展示，制作網絡圖；應用SPSS Statistics 25.0 軟件對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，并繪制聚類樹形圖。

2 結果

2.1 文獻整理結果

共檢索到2028 篇相關文獻。按照納排標準對檢索到的文獻進行閱讀和篩選，最終共納入文獻64篇，中藥復方91 個，涉及中藥104 味。文獻檢索及納入流程見圖1。

圖1 文獻檢索及納入流程圖

2.2 性味、歸經統(tǒng)計

對處方中104 味中藥進行性味、歸經統(tǒng)計。 藥性 頻率較高者為寒（61 次，58.65%）、平（21 次，20.10%）、溫（19 次，18.27%）；苦（57 次，34.97%）、甘（56 次，34.36%）、辛（27 次，16.56%）等藥味較為常見（見圖2）。歸經方面，累計出現(xiàn)260 次歸經，其中，肝經（62 次，23.85%）頻率較高，其次為肺經（39 次，15.00%）、胃經（39 次，15.00%）、心經（31 次，11.92%）（見圖3）。

圖2 中藥性味統(tǒng)計

圖3 中藥歸經統(tǒng)計

2.3 高頻藥物及功效類型

運用Excel 2020 對處方中藥物進行頻數(shù)統(tǒng)計，結果顯示，中藥累計總頻次1079 次。 高頻藥物（頻率≥10%）共有32 味，居于前10 位的中藥分別為：生地黃、牡丹皮、赤芍、金銀花、連翹、板藍根、丹參、雞血藤、甘草、玄參，使用總頻次為900 次，功效類型以清熱藥（清熱涼血藥、清熱解毒藥、清熱燥濕藥、清熱瀉火藥）為主，補陰藥、活血化瘀藥、補血藥次之。詳見表1。

表1 高頻藥物頻率及功效類型（n=91）

2.4 藥物關聯(lián)分析及網絡圖

運用SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法對藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析。 設置置信度≥90%、支持度≥35%，得到17 條藥物關聯(lián)規(guī)則。 結果顯示，連翹-牡丹皮-生地黃的置信度最高，為100%，牡丹皮-生地黃支持度最高，為65.93%；提升度均大于1，其中赤芍-生地黃-牡丹皮最高，為1.49（見表2）。并建立藥物關聯(lián)網絡圖，可見生地黃為紅皮型銀屑病的核心藥物（見圖4）。

圖4 藥物關聯(lián)網絡圖

表2 中藥關聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析

應用SPSS Statistics 25.0 軟件對32 味高頻藥物（頻率≥10%）進行系統(tǒng)聚類分析，選用皮爾遜相關系數(shù)作為變量之間的相似性測度，得到聚類樹形圖（見圖5）。得到3 個聚類結果，第一類：何首烏、天冬、麥冬、當歸、丹參、蒲公英、車前子、板藍根、雞血藤、羚羊角；第二類：牡丹皮、赤芍、生地黃、金銀花、白茅根、連翹、甘草、水牛角、玄參、石膏、知母、淡竹葉、黃連、黃芩、梔子；第三類：白鮮皮、白花蛇舌草、大青葉、槐花、土茯苓、紫草、紅花。

圖5 系統(tǒng)聚類分析結果

3 討論

紅皮病型銀屑病因其病情危重難治，屬重癥銀屑病的范疇[8]。 中醫(yī)學對該病多以血熱和熱毒立論，認為熱毒熾盛、燔灼氣血導致全身皮膚潮紅、腫脹、脫屑；或泛發(fā)紅斑、膿皰。 臨床多分火毒熾盛證、血熱挾濕證、氣陰兩傷證進行辨治；清熱涼血解毒為早期的治療原則，疾病晚期多益氣養(yǎng)陰活血[1]。 趙炳南先生認為本病為血熱熾盛，或外受毒熱刺激，熱邪蒸灼皮膚，郁火流竄，積滯肌膚而成[12]。 張志禮先生認為本病為毒熱熾盛，郁火流竄，入于營血，以致蒸灼肌膚，血熱血燥，皮紅脫屑；后期熱勢減退，陰液虧耗，氣陰兩傷，肌膚失養(yǎng)，以致肌膚甲錯，層層剝落[13]?，F(xiàn)代醫(yī)家認為，本病病在血分，病初毒熱入營，漸致氣陰兩虛，久則成瘀，治療上按溫病之“衛(wèi)氣營血”辨證，并以此為辨證基礎形成多種治療方法[6]。

經統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，治療紅皮病型銀屑病藥物藥性以寒、平、溫者為多見，藥味以苦、甘、辛為主。 苦味泄熱、燥濕、堅陰，辛味發(fā)散、行氣、活血，甘味補益、和中、緩急。 結合寒、平、溫3 種藥性，則苦寒藥物清熱解毒，甘寒藥物清熱養(yǎng)陰，辛寒藥物發(fā)表清熱，苦溫藥物清熱燥濕，甘溫藥物補氣助陽，辛溫藥物發(fā)散解表，平性藥物和合調平，緩熱藥之性以防過燥，緩寒藥之性以防傷陽，以防寒熱矯枉過正，調和佐使而達陰平陽秘。紅皮型銀屑病治療藥物主要歸肝經。肝藏血，主疏泄，調暢氣機。 風寒、風熱、濕熱多為銀屑病的始發(fā)致病因素，有形之邪侵襲機體、阻遏氣機，可致營衛(wèi)不和、氣機郁滯，氣郁最易傷肝，影響肝的疏泄功能。 氣滯日久、肝郁化熱、血熱偏盛，熱甚化火化毒，血熱毒邪入于營血，內攻臟腑、外溢肌膚，見全身紅斑，點狀出血等表現(xiàn)；肝藏血失職，肌膚失榮而鱗屑疊起，肌膚干燥。 結合高頻藥物分析，清熱藥所占比重最大，其中清熱解毒藥、清熱涼血藥占據明顯地位，清熱涼血藥代表藥物為生地黃、牡丹皮、赤芍，這與紅皮病型銀屑病“血分有熱”的主要病因相對應；其次為清熱解毒藥，以金銀花、連翹、板藍根等藥物為代表，與紅皮病型銀屑病“血熱郁久成毒，血熱毒邪外溢肌膚而發(fā)病”的理論[14]相對應。這些藥物的使用充分體現(xiàn)了紅皮病型銀屑病清熱涼血解毒的主要治則。 紅皮病熱毒熾盛，易耗氣生津，氣虛則行血乏力，陰虛則不能濡養(yǎng)血脈，久病入絡，故后期往往伴有氣陰兩傷、瘀血阻滯的癥候。 因此，補陰藥、活血化瘀藥、補血藥也常被應用在紅皮型銀屑病的治療中。 從而益氣養(yǎng)陰、活血化瘀，全面兼顧病機。

關聯(lián)分析結果顯示，常見的藥物組合為連翹-牡丹皮-生地黃、生地黃－牡丹皮、牡丹皮-赤芍，生地黃-赤芍等。 可見紅皮病型銀屑病治療的核心中藥為生地黃。 清代《本草便讀》中描述生地黃“味甘，性寒，專入脾胃，散血清熱”。 赤芍與牡丹皮味苦性寒，疏泄肝經郁火，清散血分瘀熱，防止熱與血結[15]。 血熱郁久化毒，清熱解毒藥在銀屑病治療中的作用值得重視。連翹辛涼宣透、清熱解毒，可宣郁透表，祛在表之瘀熱，又可透熱轉氣，達邪于外，將營分熱邪透出氣分而解，防止熱耗營陰。 研究證實，生地黃可通過激活淋巴細胞， 調節(jié)腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-2（interleukin-2, IL-2）、白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8, IL-8）、白細胞介素-10（interleukin-10, IL-10）以及白細胞介素-17（interleukin-17, IL-17）等細胞因子，從而增強免疫作用[16-17]。 牡丹皮可抑制白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1）和TNF-α 等促炎因子水平，發(fā)揮抗炎作用[18]。二者可抑制銀屑病樣表皮過度增殖，促進正常角化[14]。赤芍中的活性成分赤芍總苷可顯著改善血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平，提高銀屑病患者的血管內皮修復能力[19]。

聚類分析得出3 個聚類結果。第一類為何首烏、天冬、麥冬、當歸、丹參、蒲公英、車前子、板藍根、雞血藤、羚羊角。 本類藥物又能分為兩組，一組藥物組成為何首烏、天冬、麥冬、當歸、丹參，另一組為蒲公英、車前子、板藍根、雞血藤、羚羊角。 前者為補血活血、養(yǎng)陰潤燥的配伍，后者為清熱涼血、解毒燥濕的藥物組合。該類藥物適用于紅皮病型銀屑病火毒熾盛證、陰虛血燥證、濕熱瘀結證。第二類為牡丹皮、赤芍、生地黃、金銀花、白茅根、連翹、甘草、水牛角、玄參、石膏、知母、淡竹葉、黃連、黃芩、梔子。 該類多為清熱藥，包括清熱解毒藥如連翹、甘草；清熱涼血藥如牡丹皮、赤芍、生地黃、水牛角、玄參；清熱燥濕藥如黃連、黃芩；清熱瀉火藥如石膏、知母、淡竹葉、梔子。此類藥物多為清瘟敗毒飲和清營湯的藥物組成。清瘟敗毒飲為白虎湯、黃連解毒湯、犀角地黃湯的合方，合清營湯可有效祛除氣分、營分、血分、三焦熱邪，共奏涼血化瘀、清熱解毒之功，尤其適用于紅皮病型銀屑病的急性期火毒熾盛證、血熱挾濕證。研究發(fā)現(xiàn)，由T 淋巴細胞介導的免疫炎性反應在銀屑病的發(fā)病中具有重要作用[20]?，F(xiàn)代研究表明，清瘟敗毒飲能降低TNF-α、IL-10 水平，抑制過度炎癥反應，從而增強抗炎和免疫調節(jié)作用[21]；清營湯可降低患者血清中的VEGF、IL-6、IL-17，以及白細胞介素-21（interleukin-21, IL-21）、白細胞介素-22（interleukin-22, IL-22）、白細胞介素-23（interleukin-23, IL-23）等炎癥因子水平，抑制新生血管形成，從而調節(jié)免疫[22]。第三類為白鮮皮、白花蛇舌草、大青葉、槐花、土茯苓、紫草、紅花。 此類藥物共奏清熱解毒、祛風燥濕、涼血活血之功，可用于紅皮病型銀屑病火毒熾盛證、血熱風燥證、濕熱瘀結證等。通過藥物聚類分析可以發(fā)現(xiàn)，清熱涼血解毒貫穿紅皮病型銀屑病治療的全過程。 紅皮病型銀屑病多因臟腑積熱、感受毒邪、毒熱入營、熏蒸肌膚而發(fā)病，清熱涼血解毒是其治療方法。 值得注意的是，熱毒熾盛，易耗氣傷津，氣虛則行血乏力，陰虛則血脈失養(yǎng)，久病入絡，疾病后期往往有氣陰兩傷、瘀血阻滯的證候。 因此，治療上在清熱涼血解毒的同時，要注重益氣養(yǎng)陰、活血化瘀，方可全面兼顧病機，緩急并舉。

本研究通過數(shù)據挖掘技術，對紅皮病型銀屑病臨床治療中有效的中藥復方進行分析，從客觀上明確了中醫(yī)論治紅皮病型銀屑病的用藥規(guī)律和組方特點，為臨床紅皮病型銀屑病的合理用藥及新處方研發(fā)提供科學借鑒。