基于中醫(yī)“寒熱理論”的免疫治療時代惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療范式構建

陳 剛,王定坤,吳嫣然,李 婧,蘇 浩

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院,湖北 武漢 430022)

中醫(yī)理論認為惡性腫瘤是臟腑功能失調導致痰、瘀、毒互結的病理產物,具有根盤散漫、游走再生、耗人正氣的特性,呈現(xiàn)出“本虛標實”“寒熱錯雜”的臨床特點[1]?！瓣柣瘹?陰成形”的“陰陽理論”是中醫(yī)認識惡性腫瘤病機的理論基礎,“熱者寒之,寒者熱之”的“寒熱理論”是指導惡性腫瘤治療的基本原則。就腫瘤細胞本身而言,增殖、代謝活躍以及轉移復發(fā)具備“陽化氣”“火熱之象”的中醫(yī)概念屬性,臨床實踐中直接針對腫瘤細胞的包括化療、靶向藥物在內的細胞毒性藥物,其毒副反應呈現(xiàn)出饑不欲食、腹瀉便溏、肢冷麻木等一派虛寒之象,提示化療、靶向藥物總體上具備寒涼的中醫(yī)藥物屬性。就腫瘤生長的微環(huán)境而言,腫瘤新生血管雜亂無章、免疫狀態(tài)處于抑制狀態(tài)具備“陰成形”“寒涼之象”的中醫(yī)概念屬性,臨床實踐中主要作用于腫瘤微環(huán)境的包括抗腫瘤血管新生藥物、免疫檢查點抑制劑在內的藥物,其毒副反應則呈現(xiàn)出口舌生瘡、頭暈目眩、血壓升高、全身皮疹瘙癢一派虛熱之象,提示抗腫瘤血管新生、免疫檢查點抑制劑藥物總體具備溫熱的中醫(yī)藥物屬性[2]。更為重要的是臨床上化療、靶向藥物與抗腫瘤血管新生藥物、免疫檢查點抑制劑多聯(lián)合使用,正好契合惡性腫瘤“寒熱錯雜”的病機特征,體現(xiàn)著中醫(yī)寒熱并用的治療理念,取得了更為顯著的臨床效果。本文將有別于既往體質辨證和腫瘤癌毒理論的角度,結合現(xiàn)代醫(yī)學治療惡性腫瘤藥物的作用機制和毒副副反應特點,以腫瘤細胞及腫瘤免疫微環(huán)境為切入點,從“寒熱理論”出發(fā),在中醫(yī)理論框架下重新定位化療藥物、靶向藥物、抗腫瘤血管新生藥物、免疫治療藥物的寒熱屬性,可以大道至簡、以簡馭繁地指導免疫治療時代惡性腫瘤的中西醫(yī)結合臨床實踐。

1 中醫(yī)“寒熱理論”對惡性腫瘤病機的認識

《黃帝內經》有云“陰成形,陽化氣”“積之始生,得寒乃生”,明代醫(yī)家張景岳亦指出“陽動而散,故化氣,陰靜而凝,故成形”。惡性腫瘤作為有形之物,中醫(yī)理論認為具備“陰”的屬性,在陽虛陰寒環(huán)境下形成積聚之證,從中醫(yī)病機而言,多因年事已高、慢病遷延所致臟腑功能及氣血陰陽失衡,導致“痰飲”“瘀血”“癌毒”相互膠結,日久成積。正如《難經·五十五難》所云:“積者,陰氣也,其始發(fā)有常處,其痛不離其部,上下有所始終,左右有所窮處?！背苍降摹吨T病源候論》則記載:“虛勞之人,陰陽傷損,血氣凝澀,不能宣通經絡,故積聚于內也。瘕病者,皆由久寒積冷,飲食不消所致也?！崩夏耆烁甙l(fā),發(fā)生隱匿,局部無明顯紅腫熱痛征象,均提示的惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中呈現(xiàn)出中醫(yī)“陰寒”病機的本質屬性。

“孤陰不長,獨陽不生”“萬物負陰而抱陽”乃世間萬物生長衍化的基本規(guī)律,單純的“陰寒”屬性并不能概括惡性腫瘤特性的全部。浸潤生長、擴散轉移是惡性腫瘤的另一本質特征,呈現(xiàn)出中醫(yī)“陽熱”病機的本質屬性。古代醫(yī)家從“陽熱”病機論治惡性腫瘤論述相對較少。《素問·陰陽別論》曰“三陽結,謂之膈”,認識到三陽邪熱匯聚凝練而成噎嗝;《衛(wèi)濟寶書》指出“癌疾初發(fā),卻無頭緒,只是肉熱痛”;《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》則認為舌疳(舌癌)“皆由心脾火毒所致”。近年來,隨著現(xiàn)代醫(yī)學對惡性腫瘤細胞生長、分化的深刻認識以及清熱解毒類藥物在惡性腫瘤臨床應用中取得的研究成果,提出“癌毒”理論來進一步闡明其“陽熱”屬性的病機本質,從而使腫瘤為熱毒之邪這一觀點被廣泛接受和認同[3]。

各代醫(yī)家對其根本的寒熱屬性一致存在爭議,而惡性腫瘤具備陰寒之性,亦具有陽熱之象,單純從“寒”或“熱”顯然無法全面闡述其特性。中醫(yī)理論認為惡性腫瘤是臟腑功能失調導致痰、瘀、毒互結的病理產物,具有根盤散漫、游走再生、耗人正氣的特性,呈現(xiàn)出“本虛標實”“寒熱錯雜”的臨床特點。結合現(xiàn)代醫(yī)學腫瘤細胞無限增殖生長、遷徙轉移的“陽化氣”的自身特性,以及腫瘤新生血管雜亂無章,免疫狀態(tài)處于抑制狀態(tài)的“陰成形”生長環(huán)境,筆者認為惡性腫瘤具有“體陰而用陽”以及“寒熱夾雜”的中醫(yī)病機特點。

2 中醫(yī)“寒熱理論”對惡性腫瘤治療的指導

基于中醫(yī)“寒熱理論”對疾病的病機認識以及對中藥“四氣五味”的藥性分類,從而形成了中醫(yī)獨特的“寒者熱之,熱者寒之”治療思想和臨床應用的學術體系?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩弧爸螣嵋院?溫而行之;治寒以熱,涼而行之”以及《神農本草經》所云“療寒以熱藥,療熱以寒藥”,奠定了惡性腫瘤溫法及清法兩大治療策略和方向[4]。

基于腫瘤陽虛、寒積治病的病因病機,溫法一直是惡性腫瘤治療的基本大法之一?！端貑枴り庩枒蟠笳撈酚性弧靶尾蛔阏?溫之以氣”;《素問·至真要大論》亦云“寒者熱之”“虛則補之”“勞者溫之”“結者散之”。歷代醫(yī)家以此立法,采用益氣健脾、補腎溫陽、化痰散結、活血化瘀等治法治療癥瘕積聚之證[5]?！稘健分袛嗉t丸治“臟腑虛寒,下血不止,面色萎黃,日久羸瘦”之胃腸惡性腫瘤;《外科正治全生集》中陽和湯治療“夫色之不明而散漫,毒痰凝結”的乳腺惡性腫瘤;《臨證指南醫(yī)案》在治療積聚時強調“大旨以辛溫入血絡治之”;《醫(yī)宗必讀》則創(chuàng)“陰陽攻積丸”治療癥瘕積聚。現(xiàn)代藥理研究表明,多種常見的溫陽散寒藥物如附子、干姜、肉桂、桂枝、補骨脂、鹿茸、淫羊藿、吳茱萸等都有一定的抑瘤作用[6]。臨床上備受推崇的扶正藥物所發(fā)揮出的腫瘤免疫微環(huán)境調節(jié)作用遠大于對腫瘤細胞的殺傷作用,這與現(xiàn)代醫(yī)學中抗腫瘤免疫治療的作用機制有著異曲同工之妙[7]。破血消癥的中藥如三棱、莪術、斑蝥、虻蟲、蜈蚣、土鱉蟲、壁虎等則通過抗腫瘤血管生成作用調節(jié)腫瘤微環(huán)境,與抗腫瘤血管新生藥物如貝伐珠單抗、內皮抑素等有相類似的作用[8-9]。

同時熱毒是腫瘤的重要病理因素之一,清熱解毒法是亦中醫(yī)治療腫瘤的基本法則之一。半個世紀以來,我國已對3千余種中藥和近300個復方進行了抑瘤篩選及藥理研究,對癌細胞有直接抑殺并經臨床驗證有效的中藥大部分為清熱解毒藥,如黃連、黃芩、冬凌草、白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、苦參、龍葵、石見穿、石上柏等[10]。2010版《中華人民共和國藥典》收載具有清熱解毒功能與主治的中藥材共有72種,其中文獻報道具有抗腫瘤活性的就多達45種[11]?，F(xiàn)代藥理學研究表明,清熱解毒藥可通過抑制細胞增殖,誘導細胞凋亡、分化,調控細胞信號通路及傳導,抗基因突變,調節(jié)機體免疫水平,抑制腫瘤血管生成和抗多藥耐藥等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。

近年來癌毒理論的提出,更加強調毒聚的概念,確切地反映了惡性腫瘤生長迅速、根盤散漫、游走再生等臨床特征,除了“熱毒”使用清熱解毒之外,還提出了寒毒、痰毒、瘀毒等概念,把部分溫陽散寒、化痰軟堅、破血消癥中藥用于治療痰毒及瘀毒,對臨床實踐具有一定的指導意義[13-14]。而就寒熱屬性而言,溫陽散寒、化痰軟堅、破血消癥等藥物大都具有溫熱的中醫(yī)屬性,因此筆者認為以中醫(yī)寒熱理論為指導,能更加大道至簡、以簡馭繁地指導臨床實踐。

3 中醫(yī)“寒熱理論”下惡性腫瘤現(xiàn)代醫(yī)學藥物屬性的再認識

免疫治療時代之前,現(xiàn)代醫(yī)學治療惡性腫瘤藥物主要是直接殺傷腫瘤細胞,包括化療藥物及針對驅動基因的靶向藥物在內的細胞毒性藥物,代表性藥物如針對EGFR通路的小分子TKI吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿美替尼、伏美替尼、奧希替尼以及單克隆抗體愛必妥等,針對ALK融合基因的克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼等。國內學者根據藥物療效及毒副反應特點,結合中醫(yī)的“寒熱理論”將部分化療藥及靶向藥物進行藥性的寒熱分類指導臨床。有學者利用中醫(yī)寒熱理論對非小細胞肺癌的常用化療藥物紫杉醇、培美曲塞及吉西他濱以及靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼等進行寒熱分類,認為紫杉醇藥性屬寒,更適用于肺鱗癌患者,培美曲塞、吉西他濱藥性屬熱,更適用于肺腺癌患者;吉非替尼、厄洛替尼藥性屬熱,中醫(yī)辨證屬寒的晚期肺腺癌患者療效比較好,提示以寒熱分類指導臨床可以在一定程度上為化療藥物及靶向藥物篩選優(yōu)勢人群,進一步提高臨床療效[15]。

但是單純以機體對藥物的臨床癥狀表現(xiàn)作為寒熱藥性的依據,難以揭示化療藥及靶向藥直接殺傷腫瘤細胞的本質,同時相同的化療藥物以及靶向治療藥物在不同的癌種臨床療效及毒副反應并不一致,對臨床上惡性腫瘤中西醫(yī)結合臨床實踐中的指導意義有限。同時化療藥物及靶向藥物使用過程中骨髓抑制是共同臨床表現(xiàn),而發(fā)熱、口舌生瘡則多是粒細胞減少或者缺乏的繼發(fā)表現(xiàn)。因此化療和靶向藥物直接作用于增殖、代謝活躍以及轉移復發(fā)具備中醫(yī)“陽熱”屬性的腫瘤細胞本身,同時毒副反應呈現(xiàn)出骨髓抑制、饑不欲食、腹瀉便溏、肢冷麻木等一派虛寒之象,提示化療藥物和靶向藥物總體具備“寒涼”的中醫(yī)藥物屬性。

伴隨以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為免疫治療以雷霆之勢改變幾乎所有癌種的治療版圖,提示腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)之一,并使中醫(yī)扶正祛邪治療惡性腫瘤的治療原則從腫瘤免疫微環(huán)境的角度得到了完美的詮釋。作用于腫瘤免疫微環(huán)境間接殺傷腫瘤細胞的藥物,如抗腫瘤血管新生藥物(安維汀、恩度、多靶點酪氨酸激酶抑制制如侖伐替尼、安羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼等)以及免疫檢查點抑制劑(針對PD-1/PD-L1、CTLA-4的免疫檢查點抑制劑),主要作用于新生血管雜亂無章、免疫抑制狀態(tài)具備中醫(yī)“陰寒”屬性的免疫微環(huán)境,毒副反應則呈現(xiàn)出口舌生瘡、頭暈目眩、全身皮疹瘙癢、血壓升高等一派虛熱之象,相較于化療藥及靶向藥物,少有骨髓抑制的發(fā)生,提示抗腫瘤血管新生、免疫檢查點抑制劑藥物總體具備“溫熱”的中醫(yī)藥物屬性。

更為重要的是,現(xiàn)代醫(yī)學治療惡性腫瘤的基本模式為化療聯(lián)合抗腫瘤血管新生藥物、化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑、靶向藥物聯(lián)合抗腫瘤血管新生藥物、靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑[16],就是一定程度上遵循著中醫(yī)“寒熱理論”,契合惡性腫瘤“寒熱錯雜”的病機特征,治療上寒熱并用,從而取得更為顯著的臨床效果。因此從中醫(yī)“寒熱理論”出發(fā),結合臨床實踐中的治療效果和毒副反應,從中醫(yī)理論框架下重新定位化療藥物、靶向藥物、抗腫瘤血管新生藥物、免疫治療的寒熱屬性,為從形而上的高度構建惡性腫瘤中西醫(yī)結合的治療范式提供了可能。

4 中醫(yī)“寒熱理論”指導下構建中西醫(yī)結合的治療范式

增效減毒是中西醫(yī)結合治療中追尋的最大目標。免疫治療未成主流治療手段之前,直接殺傷腫瘤細胞被認為是抗腫瘤藥物的唯一途徑,雖然中醫(yī)藥聯(lián)合手術、放療、化療、靶向治療的中西醫(yī)結合治療模式通過減毒增效在延長生存期和提高生活質量方面取得了良好的治療效果,但多途徑、多靶點以與化療藥物及靶向藥物相同的機制直接殺傷腫瘤細胞起到減毒增效作用似乎又是悖論,難以讓人信服。免疫治療時代的到來,以腫瘤免疫微環(huán)境作為抗腫瘤藥物發(fā)揮作用的中心環(huán)節(jié),免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療聯(lián)合手術、放療、化療、靶向治療在泛癌種中取得的歷史性的突破,完美地詮釋中醫(yī)扶正祛邪的治療理念,為中醫(yī)藥從增強特異性免疫治療惡性腫瘤提供了全新的基礎和臨床研究方向,同時為惡性腫瘤增效減毒的中西醫(yī)結合治療范式提供了新的思路,但也面臨新的更多的挑戰(zhàn)[17]?；谥嗅t(yī)的“寒熱理論”對化療藥物、靶向藥物、抗腫瘤血管新生藥物以及免疫治療藥物的寒熱屬性的重新定位,筆者提出如下惡性腫瘤的中西醫(yī)結合治療范式,以求大道至簡、以簡馭繁指導臨床實踐。

4.1以寒熱“同氣相求”協(xié)同增效 臨床實踐中如何進一步提高治療現(xiàn)有治療手段的療效仍是目前的主要臨床難點?；熕幬锖桶邢蛩幬镌诳鼓[瘤血管新生藥物和免疫治療藥物面世前,一直是惡性腫瘤藥物治療的主要方法,兩者聯(lián)合應用在乳腺癌、結直腸癌、胃癌、非小細胞肺癌中均表現(xiàn)出良好的治療效果;同時已有大量研究表明,以清熱解毒為主的中藥聯(lián)合化療藥以及靶向藥物具有增效以及逆轉藥物耐藥的作用[18-19]。從中醫(yī)寒熱理論來看,化療藥物、靶向藥物以及清熱解毒中藥均屬于寒涼的中醫(yī)屬性藥物,臨床應用過程中可以聯(lián)合使用,以期達到“同氣相求”協(xié)同增效的作用效果。

免疫治療單藥有效率只有20%左右,聯(lián)合治療是目前的主流增效模式。免疫藥物與抗腫瘤血管新生藥物的聯(lián)合在肺癌[20]、肝癌[21]等諸多癌種中獲得了明顯療效,二者從中醫(yī)寒熱屬性來看,均屬于溫熱類藥物,兩者“同氣相求”協(xié)同增效,進一步提高了臨床療效。以此為鑒,中醫(yī)溫法包括益氣扶正、化痰軟堅、活血化瘀中具有溫熱性質的藥物可以與抗腫瘤血管新生藥物以及免疫治療藥物聯(lián)合使用,同氣相求,從而起到增效作用[22-23]。

4.2以寒熱“異氣相殺”制化減毒 如何減輕現(xiàn)代醫(yī)學現(xiàn)有藥物治療的毒副作用亦是惡性腫瘤中西醫(yī)結合臨床實踐中的又一難點?；熕幬锖桶邢蛩幬镌谑褂眠^程中大都出現(xiàn)饑不欲食、腹瀉便溏、肢冷麻木等一派虛寒之象,治療上健脾化濕、益氣溫陽等中醫(yī)治法屢能獲益[24-25]。即便部分患者使用化療藥物或靶向藥后出現(xiàn)大便干結、口舌生瘡、皮疹瘙癢等火熱之象的毒副反應,亦不可過用寒涼,應在益氣養(yǎng)陰的基礎上清熱解毒,中病即止,或效仿李東垣“氣虛生大熱”之理,而用“甘溫除大熱”之法。

抗腫瘤血管新生藥物和免疫治療藥物治療導致的口舌生瘡、頭暈目眩、血壓升高、全身皮疹瘙癢一派虛熱之象,尤其是免疫相關性肺炎、免疫相關性皮膚反應以及免疫相關性肝炎等多與激發(fā)特異性腫瘤免疫反應有關,治療上以益氣養(yǎng)陰、平肝潛陽為主多能獲效[26-27]?？鼓[瘤血管新生藥物和免疫治療藥物治療過程中有因甲狀腺功能減低而出現(xiàn)的虛寒之象,治療上以激素替代治療為主,亦斷不可過于溫燥,以免適得其反,加速甲狀腺功能減退。

4.3以寒熱“并用同調”帶瘤生存 寒熱錯雜是惡性腫瘤的基本病機,現(xiàn)代醫(yī)學寒涼屬性的化療藥物或者靶向藥聯(lián)合溫熱屬性的抗腫瘤血管新生藥物和免疫治療藥物的治療模式,佐證了中醫(yī)“寒熱并用”的正確性和合理性。對于臨床實踐中以帶瘤生存、延長生存期為主要目標的中醫(yī)治療,都應該以寒熱“并用同調”為根本立法。基于免疫治療藥物逐步凸顯的基石作用,提示應該突出溫法包括健脾益氣、溫陽補腎、化痰軟堅、破血逐瘀等治法治則在惡性腫瘤治療中的調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的主導地位,輔以清熱解毒、以毒攻毒之法直接殺傷腫瘤細胞,釋放更多腫瘤抗原,從而級聯(lián)放大特異性腫瘤免疫作用,達到長期帶瘤生存的治療目標。健脾益氣、溫陽補腎、化痰軟堅、破血逐瘀等溫法的藥物聯(lián)合化療藥物,或者靶向藥物以及抗腫瘤血管新生藥物和免疫治療藥物聯(lián)合清熱解毒、以毒攻毒的藥物均可以達到寒熱“并用同調”,以提高治療效果的作用。

總之,免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在惡性腫瘤取得的巨大成就,為重新認識中醫(yī)藥通過免疫微環(huán)境治療惡性腫瘤提供全新的視角,但在免疫治療時代,如何發(fā)揮中藥調節(jié)免疫微環(huán)境的協(xié)同作用,面臨更多的挑戰(zhàn)。如何從殺傷腫瘤細胞釋放抗原,增加樹突狀細胞處理和提呈腫瘤抗原,促進淋巴細胞的活化與遷移到活化細胞毒性淋巴細胞以殺傷腫瘤細胞,從而激發(fā)腫瘤免疫級聯(lián)反應環(huán),發(fā)揮中西醫(yī)結合減毒增效治療惡性腫瘤的最大效應,整合中醫(yī)藥與化療藥物、靶向藥物、抗腫瘤血管新生藥物、免疫治療藥物的相互作用至關重要。在中醫(yī)“寒熱理論”的指導下,重新定位化療藥物、靶向藥物、抗腫瘤血管新生藥物、免疫治療藥物的寒熱屬性,以便大道至簡、以簡馭繁地指導臨床實踐,從形而上的高度構建寒熱“同氣相求”協(xié)同增效,寒熱“異氣相殺”制化減毒,寒熱“并用同調”帶瘤生存的惡性腫瘤中西醫(yī)結合治療范式。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。