益生菌治療變應(yīng)性鼻炎的研究進(jìn)展*

劉 朋，劉江琦，2，張 進(jìn)，康成林 綜述，曾憲海，2，邱書奇，2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)，廣東珠海 519041；2.深圳市耳鼻咽喉研究所/深圳市龍崗區(qū)耳鼻咽喉醫(yī)院，廣東深圳 518100)

變應(yīng)性鼻炎是一種慢性炎癥性疾病，由致敏個(gè)體暴露于常見(jiàn)吸入性變應(yīng)原后的Ⅰ型超敏反應(yīng)導(dǎo)致[1]。變應(yīng)性鼻炎的患病人群以兒童及青壯年為主，男女性別比例無(wú)明顯差異，常因不能徹底治愈導(dǎo)致病情反復(fù)、難控制，嚴(yán)重者可并發(fā)過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性結(jié)膜炎及分泌性中耳炎等疾病。目前，變應(yīng)性鼻炎的治療主要是避免接觸過(guò)敏原、控制癥狀的藥物、過(guò)敏免疫治療和手術(shù)治療。治療過(guò)敏的藥物可能有不良反應(yīng)(如口干、嗜睡、失眠)[2]，其中某些可能會(huì)影響患者生活質(zhì)量。因此，尋找替代治療成為當(dāng)務(wù)之急。益生菌作為替代品在全球的使用率正在不斷提高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)，益生菌被定義為“對(duì)宿主機(jī)體產(chǎn)生有益影響的活微生物”[3]。有學(xué)者認(rèn)為，益生菌具有抗炎作用，可以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，但這一領(lǐng)域目前仍存在爭(zhēng)議[4]。支持者已提出了多種機(jī)制，通過(guò)這些機(jī)制，益生菌可以降低變態(tài)反應(yīng)特性，包括抑制輔助性T淋巴細(xì)胞(Th2)細(xì)胞因子，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞(DC)成熟或toll樣受體(TLR)間接增加白細(xì)胞介素10(IL-10)和T調(diào)節(jié)細(xì)胞的產(chǎn)生，使Th1/Th2平衡向Th1方向傾斜，但確切的途徑方式仍有待闡明[5]。使用益生菌可以在變應(yīng)性鼻炎患者中建立更平衡的腸道菌群，使這些患者對(duì)吸入性過(guò)敏原的反應(yīng)更溫和，并限制炎癥造成的機(jī)體損傷。因此，使用益生菌是現(xiàn)階段預(yù)防或治療變應(yīng)性鼻炎的流行趨勢(shì)。益生菌可與宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)相互作用，并能改變過(guò)敏性疾病的自然發(fā)展病程，但是具體影響免疫系統(tǒng)的機(jī)制尚不清楚。本文綜述了益生菌在變應(yīng)性鼻炎防治中的最新研究結(jié)果。

1 變應(yīng)性鼻炎概述

變應(yīng)性鼻炎是全球關(guān)注的問(wèn)題，近年來(lái)該疾病的發(fā)病率急劇上升。在過(guò)去30年中，丹麥成年人變應(yīng)性鼻炎的患病率已從19%逐漸增加到32%[6]。中國(guó)成人變應(yīng)性鼻炎的標(biāo)準(zhǔn)化患病率在最近6年增加了6.5%[7]。在中國(guó)北方草原地區(qū)，自報(bào)花粉誘導(dǎo)變應(yīng)性鼻炎的患病率達(dá)到了32.4%的極高值，并檢測(cè)到高濃度的季節(jié)性花粉[8]。既往調(diào)查顯示，變應(yīng)性鼻炎具有較強(qiáng)的區(qū)域特異性。由于我國(guó)地形、環(huán)境不同，氣候條件多樣化，過(guò)敏原的差異相當(dāng)明顯。過(guò)去10年間，寵物成為過(guò)敏原引起的變應(yīng)性鼻炎比例呈逐年上漲趨勢(shì)，年增長(zhǎng)率達(dá)到1.3%[9]，提示我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展下的城市化與生活方式的轉(zhuǎn)變將進(jìn)一步導(dǎo)致國(guó)內(nèi)變應(yīng)性鼻炎過(guò)敏原譜發(fā)生明顯變化。

變應(yīng)性鼻炎通常以鼻癢、陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕和鼻塞為典型癥狀，較重者可伴有眼癢、流淚、灼熱感等眼部癥狀，其中以花粉過(guò)敏患者更多見(jiàn)。當(dāng)致敏花粉盛產(chǎn)的春季到來(lái)時(shí)，大部分花粉癥患者的鼻、眼癥狀會(huì)較其他時(shí)候加重，以鼻腔黏膜蒼白、腫脹及雙側(cè)下鼻甲水腫、鼻腔伴有大量水樣分泌物為主要體征[10]。變應(yīng)性鼻炎臨床分類[10-13]，見(jiàn)表1。

表1 變應(yīng)性鼻炎臨床分類

變應(yīng)性鼻炎是由特異性IgE介導(dǎo)、對(duì)Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的吸入性過(guò)敏原反應(yīng)所致[12]。變應(yīng)性鼻炎引起鼻腔黏膜炎癥，鼻腔黏膜組織內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不斷增加。因血清中含有特定細(xì)胞表面受體，導(dǎo)致IgE在人類血清中的生物活性增強(qiáng)。當(dāng)過(guò)敏原暴露于上呼吸道時(shí)，過(guò)敏原被抗原呈遞細(xì)胞(即樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞)吸收并加工成小肽，與特定的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子結(jié)合。進(jìn)而MHCⅡ類肽復(fù)合物在細(xì)胞表面的表達(dá)增加，同時(shí)進(jìn)一步分化為Th2 CD淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等，這些細(xì)胞因子在驅(qū)動(dòng)IgE炎癥免疫反應(yīng)方面起著非常重要的作用?？乖禺愋訧gE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面上的高親和力IgE受體(FcER1或CD23 1分子)緊密結(jié)合，當(dāng)患者再次暴露于抗原/過(guò)敏原時(shí)，相關(guān)肽被FcER1受體被識(shí)別，釋放機(jī)體生物活性介質(zhì)，導(dǎo)致局部平滑肌收縮、血管通透性及腺體黏液分泌增加，這些介質(zhì)的釋放會(huì)導(dǎo)致早期或即時(shí)的過(guò)敏反應(yīng)[12,14]。

2 益生菌

益生菌是指當(dāng)給予機(jī)體足夠的攝入量時(shí)，能給宿主帶來(lái)健康益處的微生物[3]。真正的益生菌最好是人類來(lái)源、安全，且不含能夠轉(zhuǎn)移抗菌藥物耐藥性和致病性或毒性因素的載體。使用益生菌治療或預(yù)防特定疾病是微生物學(xué)的一個(gè)分支，被稱為“微生物治療學(xué)”[15-18]。在過(guò)敏性疾病中，益生菌的微生物群對(duì)宿主免疫反應(yīng)的發(fā)展至關(guān)重要，益生菌能有效抵抗膽汁鹽、胃酶和低pH值，且不引起黏膜炎癥或感染[19]。

定植在健康個(gè)體確定生態(tài)位的微生物種群被稱為腸道微生物群，其在出生前就定植于人體，慢慢成熟，3歲左右能達(dá)成年?duì)顟B(tài)。人類腸道菌群與機(jī)體建立了互利共生關(guān)系，并在人體健康方面起著舉足輕重的作用。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)疾病時(shí)，通常伴隨著腸道菌群的失調(diào)[15,18]。腸道微生物群是產(chǎn)生機(jī)體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素，因?yàn)槟c道細(xì)菌抗原和與腸道相關(guān)免疫系統(tǒng)部分的接觸是人類免疫系統(tǒng)的重要組成部分[15]。微生物群在人類免疫系統(tǒng)的進(jìn)程中起著基礎(chǔ)性作用，尤其是在生命的最初幾年。其主要作用是干預(yù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和免疫[15]。

微生物群產(chǎn)生具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能的分子，這些分子能夠刺激免疫細(xì)胞，完成腸道免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。益生菌與上皮細(xì)胞、DC及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的相互作用實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用[20]。益生菌的主要作用機(jī)制之一是調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)。機(jī)體免疫系統(tǒng)分為先天性和適應(yīng)性2種系統(tǒng)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)反應(yīng)依賴于與特定抗原結(jié)合的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，而先天性系統(tǒng)含有和大多數(shù)病原體共有的共同結(jié)構(gòu)，即病原體相關(guān)分子模式(PAMP)。模式識(shí)別受體(PRR)由TLR跨膜蛋白組成，與PAMP結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)病原體的主要反應(yīng)。其中，TLR在各種免疫和非免疫細(xì)胞上表達(dá)，如B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。PRR包含核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域、黏附分子和凝集素[21]。除了TLR、PRR，還包括保護(hù)細(xì)胞漿間隙的NOD樣細(xì)胞內(nèi)受體(NODLR)[22]，C型凝集素受體、甲?；氖荏w、維甲酸誘導(dǎo)類解旋酶和細(xì)胞內(nèi)IL-1轉(zhuǎn)化酶蛋白酶激活因子等其他PRR[23]。參與調(diào)節(jié)免疫平衡的T細(xì)胞亞群受到宿主和宿主相互作用的微生物微調(diào)，效應(yīng)T輔助細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)之間的不平衡會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損[24]。益生菌能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和誘導(dǎo)Treg發(fā)育，有助于保持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[25]。

3 益生菌與變應(yīng)性鼻炎

3.1 益生菌在變應(yīng)性鼻炎患者中的應(yīng)用研究

一項(xiàng)隨機(jī)選擇全球40例兒童的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用益生菌混合物(短雙歧桿菌M-16V、長(zhǎng)雙歧桿菌BB536、嬰兒雙歧桿菌M-63)治療兒童變應(yīng)性鼻炎，患兒的鼻眼部癥狀和生活質(zhì)量得到明顯改善，所有參數(shù)均明顯優(yōu)于安慰劑組[26]。DENNIS-WALL等[27]開展了雙盲、安慰劑對(duì)照、平行、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)攝入加西亞乳桿菌-13、雙歧桿菌G9-1和長(zhǎng)雙歧桿菌MM-2可改善鼻結(jié)膜炎，患者生活質(zhì)量問(wèn)卷總體得分和空腹全血樣本中Treg百分比明顯增加。但是，其所涉及的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。有學(xué)者對(duì)益生菌制劑(iPROB?；意大利Anallergo SpA)對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者是否有效及潛在的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)益生菌治療患者的平均鼻炎總癥狀評(píng)分(d=-10.571)和視覺(jué)模擬量表(d=-2.00)臨床指數(shù)明顯下降，生活質(zhì)量較前改善。同時(shí)，在全血中，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化的百分比明顯降低，且經(jīng)過(guò)特定的細(xì)胞刺激后這種效應(yīng)持續(xù)存在。益生菌治療后，血清IL-4和IL-5水平持續(xù)下降，表明Th2細(xì)胞因子水平降低[28]。

YE等[29]系統(tǒng)回顧并meta分析了益生菌對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療效果，共有16項(xiàng)臨床試驗(yàn)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))，涉及1 374例患者，發(fā)現(xiàn)益生菌組在緩解變應(yīng)性鼻炎患者癥狀方面效果優(yōu)于安慰劑組。一項(xiàng)針對(duì)常年性變應(yīng)性鼻炎，研究評(píng)估了NVP-1703(一種由長(zhǎng)雙歧桿菌IM55和植物乳桿菌IM76組成的益生菌混合物)治療的有效性和安全性[30]。NVP-1703組的鼻腔癥狀總分(TNSS)和鼻炎控制評(píng)估測(cè)試(RCAT)得分明顯改善，粉塵螨特異性IgE水平也顯著降低(P=0.03)；第4周，與安慰劑組比較，NVP-1703組的血清IL-10水平明顯升高(P=0.04)[30]。2019年，AHMED等[31]發(fā)現(xiàn)，在治療常年性變應(yīng)性鼻炎方面，服用6周的副干酪乳桿菌與5歲以下兒童服用西替利嗪的效果相同。另一項(xiàng)研究評(píng)估了使用瑞士乳桿菌SBT2171(LH2171)治療輕、中度變應(yīng)性鼻炎患者16周的臨床效果，LH2171組較安慰劑組的鼻腔癥狀明顯改善，鼻腔分泌液和外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比也明顯更低[32]。

目前，聯(lián)合益生菌治療變應(yīng)性鼻炎正在成為一種趨勢(shì)。JALALI等[33]對(duì)152例持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行了交叉試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)除了布地奈德鼻噴霧劑外，8周的益生菌膠囊(由乳酸桿菌、雙歧桿菌和鏈球菌組成)方案明顯提高了患者生活質(zhì)量指標(biāo)，如生活質(zhì)量量表(SF-36)、癥狀評(píng)分、鼻腔結(jié)果測(cè)試(SNOT-22)和變應(yīng)性鼻炎問(wèn)卷。LUE等[34]在患有常年性變應(yīng)性鼻炎的兒童患者中進(jìn)行了一項(xiàng)交叉研究，結(jié)果顯示，與單用左西替利嗪比較，輔助膠囊在12周內(nèi)明顯改善了TNSS評(píng)分和鼻峰值呼氣流速，但沒(méi)有改善兒童的生活質(zhì)量。在98例成人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑比較，試驗(yàn)組使用長(zhǎng)雙歧桿菌和植物乳桿菌的凍干制劑可改善TNSS、鼻炎控制評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果及某些免疫標(biāo)志物參數(shù)。一項(xiàng)研究比較了安慰劑組、塵螨特異性皮下免疫療法(SCIT)組、酪酸梭菌組和含酪酸梭菌SCIT組的治療效果。與安慰劑組比較，酪酸梭菌組和含酪酸梭菌SCIT組的鼻癥狀明顯降低，聯(lián)合治療通過(guò)改善TNSS、降低特異性IgE和Th2細(xì)胞因子，增強(qiáng)了SCIT的療效[35]。在治療停止后，聯(lián)合施用酪酸梭菌也可以增強(qiáng)特異性免疫治療效果，改善癥狀和藥物評(píng)分，抑制特異性IgE和Th2細(xì)胞因子[35]。有學(xué)者對(duì)舌下免疫療法(SLIT)進(jìn)行了聯(lián)合研究，納入100例兒童(年齡5～12歲)進(jìn)行了為期5個(gè)月的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估SLIT與維生素D、安慰劑、鼠李糖乳桿菌聯(lián)合服用的效果。結(jié)果顯示，所有接受SLIT治療組的癥狀藥物評(píng)分都有所下降，CD4+CD25+明顯增加；與SLIT和維生素D治療的兒童比較，接受SLIT和鼠李糖乳桿菌的兒童Fox3+細(xì)胞明顯增加[36]。

證據(jù)表明，在變應(yīng)性鼻炎的管理中，益生菌治療對(duì)各種模式下的變應(yīng)性鼻炎均有好處，但需要進(jìn)行更長(zhǎng)的研究來(lái)評(píng)估長(zhǎng)期和預(yù)防效果。對(duì)單一或組成明確的組合益生菌，要采用更大規(guī)模的人群樣本，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間回訪跟蹤，以確保治療效果的穩(wěn)定性及具體適用人群。

3.2 益生菌在變應(yīng)性鼻炎動(dòng)物模型中的研究應(yīng)用

CHOI等[37]發(fā)現(xiàn)，在變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中口服植物乳桿菌混合物，可明顯降低氣道高反應(yīng)性和組織學(xué)評(píng)分，降低鼻腔和肺部浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的數(shù)量，使得變應(yīng)性鼻炎癥狀得到改善。同時(shí)，小鼠支氣管肺泡灌洗液提示免疫參數(shù)降低，IL-4、IL-5、IL-13、血清IgE和特異性血清IgG1分泌水平降低，干擾素(IFN)-γ和特異性血清IgG2a分泌水平提高，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡。REN等[38]研究了口服短雙歧桿菌(B.breve)在變應(yīng)性鼻炎治療中的益處，并觀察到短雙歧桿菌通過(guò)抑制Th2免疫反應(yīng)和增強(qiáng)CD4+CD25+Treg活性發(fā)揮來(lái)抗過(guò)敏功能。當(dāng)服用107CFU或更高劑量時(shí)，短雙歧桿菌可以減少變應(yīng)性鼻炎的癥狀。一項(xiàng)研究通過(guò)口服給藥酪酸梭菌(C.butyricum)CGMCC0313-1來(lái)減少小鼠中誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘，發(fā)現(xiàn)酪酸梭菌不僅能明顯降低哮喘小鼠的肺阻力、肺氣道炎癥和肥大細(xì)胞脫顆粒，引起氣道重塑，還可以降低特異性IgE/G1表達(dá)。此外，其還引起了抗炎細(xì)胞因子IL-10的增加，逆轉(zhuǎn)了Th1/Th2失衡[39]。

KIM等[40]研究發(fā)現(xiàn)，使用從人類糞便和泡菜中分離的長(zhǎng)雙歧桿菌IM55和植物乳桿菌IM55的益生菌混合物(PM)治療變應(yīng)性鼻炎，可調(diào)節(jié)及恢復(fù)Th2/Treg失衡(抑制Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化并誘導(dǎo)向Treg細(xì)胞分化)和腸道菌群紊亂，緩解變應(yīng)性鼻炎(明顯抑制變形菌，增加類桿菌和放線菌的組成)。這有助于臨床進(jìn)一步了解益生菌在治療變應(yīng)性鼻炎時(shí)的潛在機(jī)制。益生菌對(duì)變應(yīng)性鼻炎影響的簡(jiǎn)要機(jī)制，見(jiàn)圖1[27-28、35-40]。

圖1 益生菌對(duì)變異性鼻炎的影響

4 小結(jié)與展望

綜上所述，益生菌可以減少過(guò)敏原引起的高反應(yīng)性和炎癥，減少細(xì)胞因子的釋放。雖然某些研究表明益生菌不能消除過(guò)敏，但服用益生菌可能會(huì)降低過(guò)敏癥狀發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。然而，益生菌的效果取決于其種類或菌株、衍生代謝物和患者的腸道微生物群。已有研究對(duì)兒科患者和成人過(guò)敏治療的新替代方案進(jìn)行了更為廣泛和深刻的闡述，表明益生菌在某些情況下可以減少過(guò)敏癥狀，降低其嚴(yán)重程度。然而，某些研究仍存在局限性，例如樣本量較小、隨機(jī)化過(guò)程和使用少量細(xì)菌種群。

目前，大多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)益生菌在治療過(guò)敏性疾病方面具有初步效果。然而，也有研究認(rèn)為，益生菌治療并未起到改善臨床癥狀的作用，可能是受伴隨疾病、年齡、性別和其他因素的影響。在未來(lái)的研究中，建議患者的納入和益生菌管理進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化，以提供可靠證據(jù)和詳細(xì)信息，也需要更新的調(diào)查和堅(jiān)實(shí)的研究來(lái)闡明益生菌治療對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者的有益效果和明確機(jī)制，以期能開發(fā)安全、侵入性較小的輔助性新療法。