心臟手術(shù)后心源性卒中預(yù)防的研究進(jìn)展*

盧壯壯 綜述,宋光民,白 霄 審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心臟外科，濟(jì)南 250000)

心源性卒中是指由心臟內(nèi)脫落的附壁血栓隨血流阻塞腦動(dòng)脈，引起該動(dòng)脈供血區(qū)腦組織缺血壞死，進(jìn)而出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損。隨著醫(yī)療水平的不斷提高和發(fā)展，由高血壓、糖尿病、高血脂等危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致的腦卒中檢出率和治療率不斷提高，由各種致病因素所導(dǎo)致的腦卒中發(fā)生率整體下降，相應(yīng)的心源性卒中比例則在升高[1]。2014—2018年韓國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中患者中，心源性卒中占21.3%，高于2002—2010年的17.1%[2]；2012年，加拿大該數(shù)據(jù)曾高達(dá)56%，而2002年僅為26%[1]；我國(guó)目前的少數(shù)單中心研究報(bào)告顯示，該數(shù)據(jù)為8.4%～11.0%，但缺少大規(guī)模的流行病學(xué)研究[3]。心源性卒中是心臟外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其是有房顫病史的患者。預(yù)防心臟手術(shù)后心源性卒中需要從消除房顫和預(yù)防血栓形成兩方面著手。

1 房顫的消除

1.1 導(dǎo)管射頻消融術(shù)(RFCA)

目前，房顫的治療主要包括藥物復(fù)律、電復(fù)律、RFCA等，RFCA效果優(yōu)于藥物復(fù)律和電復(fù)律。RFCA適用于有癥狀且藥物控制不佳的房顫患者[4]。作為一種介入性治療，RFCA將器材通過動(dòng)靜脈血管送至心臟病變處，升高局部組織溫度，促使病灶產(chǎn)生凝固性壞死，阻斷異常傳導(dǎo)束，以達(dá)到治療目的[5]。雖然RFCA已在臨床上廣泛應(yīng)用，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，成為了當(dāng)前科研的重點(diǎn)。曾有單中心研究報(bào)道，26.5%的患者在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]。該報(bào)道也指出，左房前后徑(LAD)>55 mm、估測(cè)腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、早期復(fù)發(fā)(ERAF)、充血性心力衰竭、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)為RFCA術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，作者總結(jié)的Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能較好，有助于臨床做出正確決策。

1.2 鈣介導(dǎo)神經(jīng)毒性抑制心房自主神經(jīng)節(jié)(GP)

人類的心臟受自主神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)支配，豐富的交感和副交感神經(jīng)通過持續(xù)相互交流，確保心輸出量適應(yīng)局部血流需求的動(dòng)態(tài)變化[6]。自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)是導(dǎo)致心律失常的核心，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)成為治療房顫的一種新興方式[7]。自主神經(jīng)匯聚于心外膜脂肪墊的多個(gè)GP，成為心房自主神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的整合點(diǎn)。EVGENY等[8]在其研究中，向有陣發(fā)性房顫病史并行單純冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者，同期于心外膜脂肪墊注射肉毒桿菌毒素，其心臟術(shù)后房顫(POAF)發(fā)病率降低了77%，且無不良反應(yīng)，不會(huì)增加重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間或任何其他術(shù)后并發(fā)癥。因而認(rèn)為，在絕大多數(shù)這類患者中，POAF是一種短暫現(xiàn)象，GP的永久性破壞不應(yīng)作為首選，暫時(shí)性GP阻滯即可產(chǎn)生良好的效果。MARK等[9]的研究認(rèn)為，神經(jīng)毒性損傷的關(guān)鍵介質(zhì)是鈣離子(Ca2+)，生理?xiàng)l件下該介質(zhì)控制多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和突觸活動(dòng)。在神經(jīng)元中，Ca2+的穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)定性及突觸傳遞等功能尤為重要。細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平過高，超過神經(jīng)元的緩沖能力時(shí)就會(huì)引起神經(jīng)毒性。

HUISHAN等[10]率先進(jìn)行的臨床研究中，將200例在非體外循環(huán)下行CABG的患者隨機(jī)分配到氯化鈣(CaCl2)注射組(n=100)和氯化鈉(NaCl)注射組(假手術(shù)組，n=100)。手術(shù)時(shí)，將CaCl2或NaCl注入心房的4個(gè)主要GP，即右前神經(jīng)節(jié)叢(ARGP)、左下神經(jīng)叢(ILGP)、右下神經(jīng)叢(IRGP)、左上神經(jīng)節(jié)叢(SLGP)。研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)中向心房GP注射CaCl2抑制GP的功能可將術(shù)后房顫風(fēng)險(xiǎn)降低63%，無明顯不良反應(yīng)，且術(shù)后較少使用艾司洛爾和胺碘酮進(jìn)行藥物輔助復(fù)律。GP的過度活躍促成了房顫的發(fā)生和維持，從GP到相鄰心房組織存在有效不應(yīng)期(ERP)梯度，GP的過度興奮縮短了GP附近的心房ERP并增加了ERP梯度，進(jìn)而引發(fā)房顫。反之，對(duì)GP的興奮性進(jìn)行抑制能延長(zhǎng)ERP，減小ERP梯度，有效抑制房顫的產(chǎn)生[11]。Ca2+介導(dǎo)的神經(jīng)毒性抑制GP的功能，延長(zhǎng)心房ERP，這可能是取得治療效果的基礎(chǔ)，這為心臟手術(shù)患者術(shù)后房顫的預(yù)防提供了新的治療思路(見圖1)。在最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，JING等[11]人運(yùn)用POAF相關(guān)犬模型，將CaCl2納米顆粒注入犬心房的主要GP，觀察到開胸術(shù)后7 d抑制了房顫的敏感性。Ca2+介導(dǎo)的神經(jīng)毒性抑制了犬心房GP的興奮性，使犬術(shù)后心房ERP延長(zhǎng)，有效抑制犬POAF的產(chǎn)生。這一觀點(diǎn)印證了HUISHAN等[10]結(jié)論的正確性。

1.3 左后心包切開術(shù)預(yù)防POAF

MARIO等[12]認(rèn)為,心臟手術(shù)后心包內(nèi)的積液或血栓會(huì)導(dǎo)致房顫，其有兩種可能的機(jī)制：心包內(nèi)(特別是心房附近)的積液或血栓，可能會(huì)通過機(jī)械壓迫、局部炎癥和氧化應(yīng)激引發(fā)POAF。他們提出假設(shè)：心臟手術(shù)同期行左后心包切開術(shù)，在膈神經(jīng)后方切開4～5 cm的垂直切口，并從左下肺靜脈延伸到膈肌，將心包囊與左側(cè)胸膜腔連接起來，術(shù)后可以將心包內(nèi)積液或血栓引流到左側(cè)胸膜腔，從而降低POAF發(fā)生率。作者將420例擬行心臟外科手術(shù)(包括CABG、主動(dòng)脈瓣及升主動(dòng)脈手術(shù))患者隨機(jī)分配到左后心包切開術(shù)組(n=212)和無干預(yù)組(n=208)，入選的患者POAF風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，并排除了既往有房性心律失常病史、接受二尖瓣或三尖瓣手術(shù)的患者。結(jié)果顯示，心臟外科手術(shù)中同時(shí)行左后心包切開術(shù)能明顯降低POAF發(fā)生率(17%vs.32%)，且不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。這一研究結(jié)果，為臨床預(yù)防POAF提供了新的探索(見圖1)。

圖1 消除房顫最新研究結(jié)果

1.4 microRNA(miRNA)治療

miRNA是由18～25個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，在不同類型的組織和細(xì)胞中都有表達(dá)，miRNA與靶基因(mRNA)結(jié)合后調(diào)控靶基因表達(dá)。miRNA通過介導(dǎo)離子通道和纖維化分別在電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)的過程中引發(fā)房顫[13]。

在房顫發(fā)生時(shí)，患者心房肌細(xì)胞內(nèi)的離子通道會(huì)發(fā)生電重構(gòu)。在離子通道蛋白發(fā)生改變的過程中，有多種miRNA參與。研究發(fā)現(xiàn)，miR-328、miR-208a/b、miR-21、miR-499是參與調(diào)控維持“鈣穩(wěn)態(tài)”發(fā)揮主要作用的L型鈣通道蛋白[14]，這些基因在房顫患者體內(nèi)過表達(dá)[15-18]。關(guān)于鉀通道，Kir2.1蛋白是房顫電重構(gòu)的一個(gè)標(biāo)志，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，miR-1、miR-499、miR-26a/b、miR-30d過多或過少表達(dá)，調(diào)控鉀通道蛋白的表達(dá)，縮短ERP，誘發(fā)房顫[19-22]。而miR-192-5p則是通過調(diào)控鈉通道NaV1.5的編碼基因SCN5A來發(fā)揮作用[23]，誘發(fā)房顫。見圖2。

miRNA通過與離子通道表面的通道蛋白編碼基因相結(jié)合，調(diào)控離子通道，介導(dǎo)電重構(gòu)；miRNA也可通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路促使心房纖維化，介導(dǎo)結(jié)構(gòu)重構(gòu)而誘發(fā)房顫。

結(jié)構(gòu)重構(gòu)會(huì)提高房顫發(fā)生率，結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房纖維化。研究表明，miR-21通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1/Smad7信號(hào)通路介導(dǎo)心房纖維化[24]，miR-30c則可抑制TGF-β1的表達(dá)[25]。miR-132對(duì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)有抑制作用，過表達(dá)miR-27b通過調(diào)控靶基因ALK5/Smad-2/3信號(hào)通路抑制心房纖維化[26-27]。大鼠實(shí)驗(yàn)中，誘導(dǎo)房顫后心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本(MIAT)的表達(dá)明顯增加，而miR-133a-3p的表達(dá)相對(duì)降低[28]。miR-23b-3p和miR-27b-3p通過靶向TGFBR3，促進(jìn)人心房成纖維細(xì)胞中Smad3的激活，從而促進(jìn)心房纖維化[29]?？赏茰y(cè)，上述易感因素均可作為基因治療的靶點(diǎn)，且miRNA在外周血中穩(wěn)定表達(dá)亦可成為診斷依據(jù)。盡管目前miRNA尚未應(yīng)用于房顫的臨床領(lǐng)域，但已被更多學(xué)者重視。

2 血栓形成的預(yù)防

2.1 抗栓藥物的應(yīng)用

預(yù)防血栓形成最直接的方法就是采用抗栓藥物治療?？寡“逅幬?包括阿司匹林和氯吡格雷)雖可降低卒中發(fā)生率，但有不可忽視的出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出，對(duì)于卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的房顫患者，推薦長(zhǎng)期口服抗凝藥物[30]。CONNOLLY等[31]研究證實(shí)，聯(lián)合口服阿司匹林和氯吡格雷預(yù)防卒中效果劣于抗凝治療(2.39%vs.1.40%，P=0.001)，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(15.40%vs.13.21%，P=0.001)?？鼓幬?包括維生素K拮抗劑華法林)能降低64%的卒中發(fā)生率及26%的致死率，同時(shí)華法林需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，患者達(dá)標(biāo)率低，易造成出血風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。目前，新型口服抗凝藥達(dá)比加群和利伐沙班雖然療效優(yōu)于華法林，但其價(jià)格昂貴，對(duì)患者腎功能有較高要求，臨床上未能普遍使用[33]。但目前尚未有研究充分證明，有其他治療方案可完全替代抗栓藥物。

2.2 左心耳(LAA)干預(yù)

LAA能調(diào)節(jié)壓力和容量負(fù)荷，這與其自身解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。LAA內(nèi)有粗大的梳狀肌，使其具有較強(qiáng)的收縮功能和順應(yīng)性。LAA還具有強(qiáng)大的分泌功能，LAA中，心房鈉尿肽(ANP)顆粒濃度約占總量的30%，是左心房其余結(jié)構(gòu)的40倍，具有利尿排鈉作用。在調(diào)節(jié)左心房的壓力和容量負(fù)荷方面，LAA不僅通過舒縮等機(jī)械作用，還能通過調(diào)節(jié)ANP分泌來調(diào)節(jié)血容量。

房顫患者中形成的血栓大多位于LAA，因此外科手術(shù)領(lǐng)域預(yù)防心源性卒中多進(jìn)行LAA干預(yù)，學(xué)者對(duì)此已有廣泛共識(shí)。外科手術(shù)干預(yù)包括LAA切除、結(jié)扎、夾閉，內(nèi)科常用LAA封堵術(shù)。這些方法都能降低心源性卒中發(fā)生率，但是研究表明，LAA切除的殘端更易形成血栓，LAA結(jié)扎及切除均會(huì)影響LAA的分泌功能，ANP分泌減少會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)障礙，這是目前關(guān)于LAA干預(yù)的爭(zhēng)議焦點(diǎn)。而LAA封堵術(shù)則可能避免這些問題，DHANUNJAYA等[34]進(jìn)行LAA結(jié)扎術(shù)(n=38)和經(jīng)導(dǎo)管LAA封堵術(shù)(n=39)的對(duì)照試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)LAA結(jié)扎術(shù)后ANP明顯降低，隨訪3個(gè)月后才恢復(fù)正常，而經(jīng)導(dǎo)管LAA封堵術(shù)則沒有出現(xiàn)該情況，可見LAA封堵術(shù)優(yōu)于LAA結(jié)扎術(shù)。左心耳夾閉術(shù)(LAAO)是新興手術(shù)，外科手術(shù)時(shí)用自動(dòng)閉合的心耳夾將LAA夾閉，其能顯著降低卒中發(fā)生率，但LAAO在前期應(yīng)用同樣面臨爭(zhēng)議，存在增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)、喪失或減弱調(diào)節(jié)壓力與容量負(fù)荷的可能[35]。見圖3。

LAA干預(yù)對(duì)于減少術(shù)后心源性卒中事件有效，但不良反應(yīng)使其飽受爭(zhēng)議。LAAOSⅢ研究結(jié)果證實(shí)了LAAO的良好效果。

LAAOSⅢ多中心研究結(jié)果為L(zhǎng)AAO提供了可靠的證據(jù)[35]。該研究選取擬接受心臟外科手術(shù)、患有心房顫動(dòng)且卒中風(fēng)險(xiǎn)較高患者，隨機(jī)分為兩組，觀察組為術(shù)中同期行LAAO，對(duì)照組則不處理LAA，術(shù)后隨訪期間兩組均常規(guī)口服抗凝劑。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組能降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率約1/3。但由于未將LAAO的效果和抗凝劑進(jìn)行對(duì)比，并不能得出LAAO可替代抗凝劑的結(jié)論。有學(xué)者針對(duì)LAAO的爭(zhēng)議，也對(duì)LAAO可能存在的弊端進(jìn)行了證明，兩組間出現(xiàn)圍手術(shù)期心力衰竭或死亡的發(fā)生率并無顯著差異。可推測(cè)，外科手術(shù)時(shí)同期行LAAO能顯著降低卒中或栓塞事件發(fā)生率。更重要的是，相比經(jīng)皮LAA封堵術(shù)，封堵物作為異物本就存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而LAAO是在心臟外部進(jìn)行操作，能有效減少并發(fā)癥。目前，LAAO能否替代抗凝劑仍需更多的臨床研究。若成為可能，這將為出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者預(yù)防卒中或栓塞事件提供新的選擇。THOMAS等[36]的少量病例報(bào)道已證實(shí)了這一點(diǎn)。

3 小結(jié)與展望

心源性卒中發(fā)生率越來越高，心臟手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防尤其重要。本綜述從兩個(gè)方面闡述了目前研究的前沿。術(shù)中同期在心房主要GP注射CaCl2，由鈣介導(dǎo)的神經(jīng)毒性抑制心房GP，可預(yù)防POAF的發(fā)生。同時(shí)，學(xué)者也從基因?qū)用嫜芯筷P(guān)于miRNA調(diào)節(jié)不同通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)通道蛋白來影響ERP，推測(cè)這一研究結(jié)果可能與鈣介導(dǎo)的神經(jīng)毒性抑制房顫的研究相呼應(yīng)，同時(shí)也可能是miRNA與房顫關(guān)系的研究結(jié)果，可應(yīng)用于臨床的例證。術(shù)中同期行左后心包切開術(shù)預(yù)防POAF是目前較為創(chuàng)新的探索，但筆者認(rèn)為，仍需多中心的研究加以佐證。左心耳閉合術(shù)操作簡(jiǎn)單，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，并發(fā)癥較少。LAAOSⅢ的研究結(jié)果回答了關(guān)于LAAO的諸多疑問。

心源性卒中仍是困擾醫(yī)學(xué)界的諸多難題之一，鑒于此，本文展示的新觀點(diǎn)有利于解決這一臨床問題，使心源性卒中的預(yù)防方面有了進(jìn)一步探索。在此基礎(chǔ)上，可從以下多個(gè)方面進(jìn)一步考慮：(1)進(jìn)一步優(yōu)化RFCA，應(yīng)用復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者及時(shí)處理；(2)臨床可應(yīng)用CaCl2的神經(jīng)毒性預(yù)防POAF，減少心源性卒中的發(fā)生，同時(shí)也可探索基因研究中提到的鉀、鈉介導(dǎo)神經(jīng)毒性能否抑制房顫；(3)相關(guān)基因研究中提到的miRNA可用于患者房顫的預(yù)測(cè)、診斷和治療，隨著對(duì)致病機(jī)制研究的深入，未來有望在基因?qū)用驷槍?duì)特定的致病基因進(jìn)行靶向治療；(4)就左后心包切開術(shù)進(jìn)行更多的臨床研究；(5)左心耳干預(yù)尤其是LAAO在預(yù)防心源性卒中方面具有較高的研究?jī)r(jià)值，期待未來的前瞻性研究。