中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的meta分析、序貫分析及潛方分析*

李 鴻，黃 琪，鄭 露，張 鈺，楊 寶，聶 娟，涂 星△，王嘉軍

(湖北民族大學：1.醫(yī)學部；2.武陵山中藥材檢驗檢測中心，湖北恩施 445000)

2型糖尿病是由于多種因素引起，具有遺傳性、易感性，以慢性高血糖為特征的內(nèi)分泌疾病[1]。研究表明[2]，預(yù)計到2045年，全球糖尿病患者的數(shù)量將達到6.93億。我國糖尿病的發(fā)病率逐年增高，其中超過90%為2型糖尿病[3-4]。二甲雙胍作為全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的抗2型糖尿病一線藥物，因其具有個體化差異，導(dǎo)致約38%的患者在治療后空腹血糖(FPG)仍未達標[5]。如何安全有效地發(fā)揮二甲雙胍療效是重要的研究課題?！吨袊?型糖尿病防治指南(2020版)》針對中醫(yī)藥相關(guān)研究現(xiàn)狀進行了修訂和結(jié)合，重視循證證據(jù)和中醫(yī)學特色相結(jié)合，將中醫(yī)藥治療的內(nèi)容加入了指南[6]。本研究擬通過meta分析和序貫分析，評價中醫(yī)藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及安全性，并通過中醫(yī)傳承輔助平臺對納入研究的組方用藥進行分析，挖掘潛在新組方，以期為其臨床用藥提供循證依據(jù)和新思路。

1 資料與方法

1.1 納入標準

(1)研究類型：隨機對照試驗；(2)文種：中文、英文；(3)研究對象：均符合臨床2型糖尿病診斷標準[7]，患者性別、年齡、病程、病例來源不限；(4)干預(yù)措施：對照組單獨使用二甲雙胍治療(不限廠家、療程、劑量)，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥復(fù)方聯(lián)合治療(不限劑型、療程、劑量)；(5)結(jié)局指標：結(jié)局指標中包含有總體有效率(根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002年5月第1版進行療效評定)、FPG、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素指數(shù)(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標。

1.2 排除標準

(1)研究對象不符合診斷標準、無診斷標準或研究對象合并患有其他疾??；(2)非隨機對照研究或隨機分組方法有誤；(3)對照組為二甲雙胍聯(lián)合使用其他西藥；(4)試驗組干預(yù)措施中聯(lián)合使用其他西藥或中藥復(fù)方；(5)所用中藥復(fù)方中添加了非中藥成分；(6)無法獲取結(jié)局指標；(7)重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻檢索

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫起至2021年7月20日。采用Mesh主題詞+自由詞的檢索方式，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫定制調(diào)整檢索式。中文檢索詞為：“2型糖尿病、二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍、丸、散、湯、方”。英文檢索詞為：“Diabetes Mellitus,Type2、type2 diabetes mellitus、T2DM、Metformin、Dimethylbiguanidine、Dimethylguanylguanidine、Glucophage、Metformin Hydrochloride、Metformin HIC、Melbine、pill、pellet、bolus、powder、soup、broth、decoction、granules、Tang”。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.4 文獻篩選

檢索后的文獻剔除重復(fù)文獻，由2位研究人員按照納入及排除標準閱讀標題、摘要及全文，決定是否納入本項meta分析。如果文獻是否納入存在爭議，交由第3位研究人員協(xié)助裁定。根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具，對最終納入的全部文獻進行偏倚風險程度評價。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.4軟件，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量采用風險比(RR)及其95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若P≥0.1，I2<50%，說明各項研究結(jié)果間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析；若P<0.1，I2≥50%，說明各項研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析，并采用亞組分析或敏感性分析進一步找到異質(zhì)性來源；若異質(zhì)性無法消除，采用描述性分析。繪制漏斗圖并根據(jù)是否對稱評估發(fā)表偏倚。采用TSAv0.9軟件對總有效率進行序貫分析。

圖1 具體檢索策略

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

初檢文獻210篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入17項隨機對照試驗[8-24]，2型糖尿病患者共1 889例。納入研究基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

圖2 文獻檢索流程

2.2 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具對納入的每個隨機對照試驗進行偏倚風險程度評價。依據(jù)偏倚風險評估標準，對每個條目做出“低風險(Low risk)”“未知風險(Unclear risk)”“高風險(High risk)”的判定，并繪制偏倚風險圖及偏倚風險總結(jié)圖。見圖3。

圖3 納入研究質(zhì)量評價

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率

共有11項研究[9-10,12,14,18-24]報道了總有效率，納入836例患者。各項研究間無異質(zhì)性(I2=0,P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組總有效率大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.25,95%CI=1.19～1.32,P<0.05)。見表2。

2.3.2FPG

共有14項研究[8-12,14-17,20-22,24]報道了FPG的變化，納入1 484例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=97%,P<0.1)，采取隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組FPG降低數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.43，95%CI=-2.16～-0.70)，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者FPG的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。根據(jù)療程的不同采取亞組分析，比較不同療程下試驗組與對照組的FPG。結(jié)果顯示，療程為3個月異質(zhì)性在可接受范圍(I2=59%，P<0.1)，試驗組FPG降低數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.03，95%CI=-1.31～-0.74，P<0.05)；而療程為非3個月的研究間異質(zhì)性較大(I2=98%，P<0.1)，可能與服用二甲雙胍劑量不一致有關(guān)。見表2。

2.3.3餐后2 h血糖

共有13項研究[8-12,14-17,20,22,24]報道了餐后2 h血糖，納入1 404例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=65%,P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組餐后2 h血糖降低數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.35，95%CI=-1.71～-1.00，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者餐后2 h血糖的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。根據(jù)療程的不同采取亞組分析，比較不同療程下試驗組與對照組的餐后2 h血糖。結(jié)果顯示，療程為3個月異質(zhì)性較小(I2=44%，P<0.1)，試驗組餐后2 h血糖降低的數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.31，95%CI=-1.68～-0.94，P<0.05)，而療程為非3個月的研究間異質(zhì)性較大(I2=85%，P<0.1)，可能與服藥時間、服用二甲雙胍劑量不一致有關(guān)。見表2。

2.3.4FINS

共有7項研究[10-11,17,19,21,23-24]報道了FINS，納入716例患者。各項研究間存在較大異質(zhì)性(I2=77%，P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組FINS降低數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-2.60，95%CI=-3.73～-1.48，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者FINS的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。由于研究間存在較大異質(zhì)性，采用敏感性分析，剔除張清華[11]的文獻后，研究間異質(zhì)性較小(I2=35%，P>0.1)，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.95，95%CI=-2.57～-1.32，P<0.05)，可能原因該研究納入患者的年齡段與其他研究不同。見表2。

2.3.5Hb1Ac

共有10項研究[8-10,12,14,16-17,20,22-23]報道了HbA1c，納入1 124例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=82%，P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組Hb1Ac降低數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.76，95%CI=-1.00～-0.51，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者Hb1Ac的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。由于兩組異質(zhì)性較大，按照療程采取亞組分析，比較不同療程下兩組的Hb1Ac水平。結(jié)果顯示，療程為3個月異質(zhì)性較小(I2=49%，P<0.1)，試驗組Hb1Ac降低數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.61，95%CI=-0.97～-0.26，P<0.05)，而療程為非3個月的研究間異質(zhì)性較大(I2=87%，P<0.1)，可能與給藥療程有關(guān)。見表2。

2.3.6HOMA-IR

共有8項研究[10,16-17,19,21-24]報道了HOMA-IR，納入1 006例患者。各項研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組HOMA-IR降低的數(shù)值大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.57，95%CI=-0.62～-0.52，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者HOMA-IR的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。見表2。

2.3.7血清總膽固醇(TC)

共有8項研究[8-10,13,15-16,19,23]報道了血清TC，納入922例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=94%，P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組TC降低的數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.67，95%CI=-1.04～-0.31，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者TC的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。見表2。

2.3.8甘油三酯(TG)

共有9項研究[8-10,13-16,19,23]報道了TG，納入1 022例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=98%，P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組TG降低的數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.57，95%CI=-1.09～-0.04，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者TG的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。見表2。

2.3.9LDL

共有7項研究[8-9,13-14,16,19,23]報道了LDL,納入882例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=96%，P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組LDL降低的數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.68，95%CI=-1.07～-0.30，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍降低2型糖尿病患者LDL的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。見表2。

2.3.10高密度脂蛋白(HDL)

共有7項研究[8-9,13-14,16,19,23]報道了HDL，納入836例患者。各項研究間存在較高異質(zhì)性(I2=96%，P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組HDL升高的數(shù)值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.37，95%CI=0.15～0.58，P<0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍升高2型糖尿病患者HDL的效果優(yōu)于單用二甲雙胍。見表2。

2.3.11不良反應(yīng)

共有7項研究[8-9,14-16,22,24]報道了不良反應(yīng)，其中5項研究[8,14-15,22,25]報道兩組均無不良反應(yīng)出現(xiàn)，只有3項研究[9,16,23]報道有不良反應(yīng)出現(xiàn)。各項研究間存在較小異質(zhì)性(I2=16%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.64，95%CI=0.40～1.04，P>0.05)，說明中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍較單用二甲雙胍不會增加患者的不良反應(yīng)。見表2。

表2 meta分析結(jié)果

2.4 文獻發(fā)表偏倚與敏感性分析

以有效率為結(jié)局指標繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，各點基本對稱，兩側(cè)分布較均勻，表明納入文獻發(fā)生偏倚的可能性較小，見圖5。

圖5 兩組總有效率的meta分析漏斗圖

2.5 序貫分析(TSA)

對總有效率進行TSA，結(jié)果見圖6。累積的Z值在納入第2個研究[19]后與Z曲線相交，在納入第11個研究[21]后穿過了TSA界值，與上述meta分析結(jié)果一致，可以認為中藥復(fù)方聯(lián)合二甲雙胍治療二型糖尿病的有效率高于單獨運用二甲雙胍這一研究結(jié)果為陽性，結(jié)論得到論證。雖然累計統(tǒng)計量未達到RIS=6 874，但不必再進行更多試驗進行驗證，表明在RR=1.25效應(yīng)下，總有效率的證據(jù)確切。

圖6 總有效率TSA

2.6 潛方分析

通過中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)軟件分析納入研究的藥物使用頻次、組方規(guī)律及新方組合。根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合納入研究數(shù)量設(shè)置不同的相關(guān)度和懲罰度對數(shù)據(jù)進行分析。

2.6.1藥物使用頻次統(tǒng)計

納入研究的藥物共90味，對藥物使用頻次進行統(tǒng)計，使用頻次超過6次的依次是茯苓(8次)、黃連(8次)、山藥(7次)、葛根(7次)、丹參(6次)、白術(shù)(6次)、澤瀉(6次)。

2.6.2組方規(guī)律分析

對組方規(guī)律進行分析，設(shè)置支持度為4、置信度為0.6，對用藥模式進行分析，得到藥對16組，包含中藥13味，分別為山藥-茯苓(6次)、茯苓-澤瀉(5次)、白術(shù)-茯苓(5次)、山藥-山萸肉(4次)、山藥-澤瀉(4次)、茯苓-山萸肉(4次)、熟地黃-山藥(4次)、葛根-丹參(4次)、葛根-黃連(4次)、丹參-黃芪(4次)、丹參-蒼術(shù)(4次)、黃連-丹參(4次)、知母-黃連(4次)、黃芩-黃連(4次)、山藥-茯苓-澤瀉(4次)、山藥-茯苓-山萸肉(4次)。再對其進行規(guī)則分析，得到關(guān)聯(lián)藥組15組，見表3；常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖7。

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.6)

圖7 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.6.3核心組合及潛在新方

根據(jù)納入研究的處方數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2進行聚類分析后，提取出2種核心組合，分別是茯苓-山萸肉-葛根和茯苓-葛根-牡丹皮。在此基礎(chǔ)上運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到的潛在新組方1個為茯苓-山萸肉-牡丹皮-葛根，見圖8。

圖8 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討 論

基于本次meta分析及序貫分析結(jié)果可知，中藥復(fù)方與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可以提高總有效率，降低2型糖尿病患者的FPG、餐后2 h血糖、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG，提高HDL。最新版的防治指南對中醫(yī)學理論和辨證治療的部分進行了整理和論證，補充了分類辨證、分期辨證、三消辨證、三型辨證等臨床常用辨證方法[6]。中醫(yī)治療糖尿病采用辨證論治病證結(jié)合的方式，理、法、方、藥、養(yǎng)一體的思想，根據(jù)患者具體情況，因人施治，治病求本，更能貼合2型糖尿病患者病因復(fù)雜、個體差異大的特點，能更好地彌補西藥應(yīng)用上的不足，提高療效。推薦在臨床治療過程中，重視中醫(yī)藥的干預(yù)效果，根據(jù)患者具體情況配合中醫(yī)藥療法辨證論治。

2型糖尿病屬于中醫(yī)學中“消渴病”的范疇，消渴病的基本機制為陰津虧損，燥熱偏勝，以陰虛為本，燥熱為標，主要病變臟腑在肺、胃、腎三臟，中醫(yī)臨床用藥多以滋養(yǎng)生津，健脾益氣，溫陽補腎為主。通過中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)軟件對納入研究的用醫(yī)組方分析，得到潛在組方一首，新方由牡丹皮、葛根、茯苓、山萸肉組成。牡丹皮，性苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，有清熱涼血，活血化瘀的功效，針對陰虛燥熱，骨蒸潮熱有較好的功效；山萸肉為山茱萸的干燥成熟果肉，性酸、澀，微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補益肝腎，收澀固脫的功效，其性溫而不燥，補而不峻，善補益肝腎，既能益精又能助陽，為平補陰陽的要藥；有研究[1,25]認為，脾虛導(dǎo)致的痰濕內(nèi)停同樣是消渴病的重要機制，脾氣虛衰，升陽不利，運化不足導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，困厄脾氣，阻滯氣機，郁久化熱生痰。茯苓，性甘、淡，平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕，健脾，寧心安神的功效，其味甘而淡，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，既可祛邪又可扶正，利水而不傷正氣，為利水消腫之要藥，茯苓搭配牡丹皮可針對消渴病患者的脾虛濕盛，郁而化熱的證候健運脾氣，利水滲濕，清熱化瘀。葛根，性甘、辛，涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經(jīng)活絡(luò)，解酒毒等功效，對消渴并患者口渴癥狀有較好的功效。新方功在溫腎助陽，化濕健脾,可對消渴病患者陰虛陽亢的證候，口渴多飲表虛不固多汗的癥狀有較好的調(diào)節(jié)作用，臨床上可根據(jù)患者具體情況，以此新組方為基礎(chǔ)方進行辨證加減施治。

通過對納入研究的meta分析及試驗序貫分析結(jié)果進行推斷，新方與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用對治療2型糖尿病具有協(xié)同增效作用?？梢孕路綖榛A(chǔ)方，根據(jù)患者具體癥狀辨證論治加減化裁。