降鈣素在老年腰椎管狹窄癥非手術(shù)治療中的效果研究*

賈 璞，陳 浩，包 利，馮 飛，侍 管，單建林，唐 海

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科，北京 100050)

腰椎管狹窄癥(LSS)是老年人群常見的脊柱疾病之一，常見癥狀為神經(jīng)源性跛行，表現(xiàn)為行走一定距離或時間后出現(xiàn)一側(cè)和雙側(cè)腰部酸痛、下肢麻木、乏力以致跛行，休息數(shù)分鐘后可以緩解，行走后癥狀再次出現(xiàn)[1]。LSS的發(fā)病原因主要是腰椎間盤的退變、膨出或突出，以及腰椎小關(guān)節(jié)增生內(nèi)聚、黃韌帶增生肥厚、椎體后緣骨贅形成等一系列繼發(fā)改變，造成相應(yīng)腰椎管狹窄，壓迫硬膜囊及神經(jīng)根，進(jìn)而引起相應(yīng)臨床癥狀。手術(shù)是治療LSS的重要外科方法，近年來LSS的手術(shù)率逐漸增加，但是非手術(shù)治療仍然占有非常重要的地位[1]。骨質(zhì)疏松是增齡性疾病，依據(jù)近10年的數(shù)據(jù),我國中老年人群骨質(zhì)疏松患病率約為23%，60歲以上人群可達(dá)36%[2]，骨量低下患者人群更加龐大，且該數(shù)據(jù)將隨著人口老齡化加劇而不斷增長，臨床中LSS合并骨質(zhì)疏松的老年患者亦將不斷增多。降鈣素作為一種常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床[3]。本研究以LSS合并骨質(zhì)疏松老年患者作為研究對象，分析降鈣素對LSS治療的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年5月本院骨科門診老年LSS患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)有典型的間歇性跛行癥狀；(3)計算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)結(jié)果符合LSS的表現(xiàn)，腰椎前后徑<12 mm；(4)符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有髖部或椎體脆性骨折史，雙能X射線骨密度儀(Hologic Discovery QDR Wi,USA)測量腰椎1～4、股骨頸或全髖任意一部位骨密度(BMD)≤-2.5，低骨量(BMD>-2.5～-1.0)+肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端脆性骨折史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重度腰椎管狹窄，手術(shù)指征明顯可耐受手術(shù)治療者；(2)下肢活動障礙，包括腦血管病、重度膝骨關(guān)節(jié)病者；(3)嚴(yán)重心肺功能障礙，肝、腎功能不全及惡性腫瘤者。

1.2 方法

所有患者口服碳酸鈣(600～900 mg/d)、骨化三醇(0.5 μg/d)，鰻魚降鈣素(依降鈣素注射液，日本旭化成制藥株式會社)起始劑量為20 IU肌肉注射，1次/周，療程≥12周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法

評估時間為治療前和第12周治療結(jié)束，記錄以下內(nèi)容。(1)行走時的下肢疼痛：由視覺模擬量表(VAS)評估(0～10分)，患者依據(jù)自己的疼痛程度提供相應(yīng)的分?jǐn)?shù)：0分表示無疼痛，10分表示最劇烈疼痛，分?jǐn)?shù)越高說明疼痛程度越重。(2)Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)：包括疼痛程度及日?；顒拥?0個方面，主要評價患者各項生活功能情況?；颊吒鶕?jù)自己情況給每個問題打分(0～5分)，ODI=總分/50×100%。(3)行走距離評分：要求患者以步速在平地上行走，直到因神經(jīng)源性跛行疼痛而被迫停止。評分采用曾雌茂計分法，>1 000 m記3分，500～<1 000 m記2分，100～<500 m記1分，<100 m記0分。(4)不良反應(yīng)：記錄患者注射降鈣素后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

依據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)共入組40例患者，38例患者完成12周治療和隨訪。其中男6例，女32例；年齡60～89歲，平均(72.87±9.02)歲；60～69歲18例，>69～79歲9例，>79～89歲11例。CT或MRI符合LSS表現(xiàn)，其中單節(jié)段狹窄11例，多節(jié)段狹窄27例(≥2個節(jié)段)。所有患者在接受肌肉注射降鈣素治療12周均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無過敏和嘔吐發(fā)生，其中有2例患者出現(xiàn)一過性的手、面部潮紅。

2.2 患者治療前、后的臨床療效比較

治療12周后，患者行走時下肢VAS評分由治療前的(5.18±1.14)分降至(2.31±0.99)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；行走距離評分由治療前的(1.68±0.70)分升至(2.42±0.64)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；ODI則由治療前的(51.99±9.71)%降至(32.14±4.70)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1和圖1。

表1 治療前后VAS、行走距離評分和ODI比較

*：與治療前比較，P<0.05。

2.3 典型案例改善情況

某女性患者，X線/MRI檢查顯示腰椎退行性改變嚴(yán)重(圖2A、圖2B)，腰椎管狹窄(圖2C、圖2D)?；颊咧委熐靶凶邥r下肢疼痛VAS評分6分，行走距離約500 m，降鈣素治療后VAS評分2分，行走距離約1 000 m，ODI亦明顯改善。

A：腰椎正位X線片；B：腰椎側(cè)位X線片；C：腰椎矢狀位核磁；D：腰椎軸位核磁(L3～L4)。

某男性患者，X線/CT檢查顯示腰椎退行性改變，側(cè)彎合并旋轉(zhuǎn)畸形(圖3A、圖3B)，多節(jié)段腰椎管狹窄(圖3C、圖3D)，行走時下肢疼痛VAS評分7分，行走距離約200 m，降鈣素治療后VAS評分3分，行走距離約600 m，生活質(zhì)量得到改善。

A：腰椎正位X線片；B：腰椎側(cè)位X線片；C：腰椎CT軸位(L4～L5)；D：腰椎CT軸位(L5～S1)。

3 討 論

LSS是由先天性或后天因素所致的腰椎椎管或椎間孔狹窄，造成腰椎相應(yīng)的神經(jīng)受壓及血液循環(huán)障礙，引起下肢或臀部疼痛，典型表現(xiàn)為神經(jīng)源性跛行[4]。隨著我國人口老齡化趨勢的加劇，老年LSS患者數(shù)量不斷上升。LSS會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是需要解決的健康問題。目前，關(guān)于LSS神經(jīng)癥狀發(fā)生的機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)。(1)機(jī)械壓迫和炎性因子釋放。各種致病因素導(dǎo)致椎管容積減少，椎管內(nèi)壓力增大，壓迫或刺激馬尾神經(jīng)，導(dǎo)致感覺、運(yùn)動神經(jīng)功能障礙，當(dāng)直立或行走時椎管生理前凸加大，椎管容積進(jìn)一步減少，使得癥狀加重，而休息或彎腰時癥狀緩解。神經(jīng)根受到機(jī)械壓迫引發(fā)炎性反應(yīng)，釋放炎癥細(xì)胞因子如組胺、前列腺素、P物質(zhì)等，引起急性疼痛發(fā)作并加重局部水腫。(2)微循環(huán)障礙。由于椎管內(nèi)壓力增加，靜脈充血引起的血管壁壓力增高，進(jìn)而導(dǎo)致動脈缺血和相對缺氧狀態(tài)。(3)神經(jīng)缺血加重。當(dāng)直立或行走時，馬尾神經(jīng)及神經(jīng)根對血液供應(yīng)需求相應(yīng)增加，而椎管內(nèi)壓力的增加反而引起神經(jīng)血供障礙，加重神經(jīng)缺氧狀態(tài)，進(jìn)而引起神經(jīng)源性跛行癥狀。

非手術(shù)治療的主要目的是減輕LSS患者的疼痛和提高其生活質(zhì)量。LSS的藥物治療主要包括非甾體類消炎藥(NSAIDs)、肌肉松弛劑、皮質(zhì)類固醇、抗抑郁劑等[5]。PORTER等[6]在首次提出降鈣素能有效治療LSS，近年來陸續(xù)有研究應(yīng)用降鈣素治療LSS，取得了較好的臨床療效[7-10]。一項納入40例LSS患者的雙盲隨機(jī)對照試驗(RCT)[7]顯示，降鈣素(100 IU，每2天注射1次)有明顯的的鎮(zhèn)痛作用，可安全有效地緩解患者癥狀。另一項RCT研究[11]納入了90例LSS患者，分別隨機(jī)接受了降鈣素、加巴噴丁及安慰劑治療8周(每組30例)，降鈣素治療組在療效方面比其他2組更加有優(yōu)勢。但是關(guān)于降鈣素治療LSS的機(jī)制目前尚不明確，可能與以下原因有關(guān)。(1)降鈣素本身具有較好的止痛效果，能直接作用于中樞神經(jīng)相關(guān)受體達(dá)到止痛作用。降鈣素可激活阿片類受體，刺激β內(nèi)啡肽的釋放[12]及抑制前列腺素E2合成[13]。研究報道，降鈣素在治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折引起的急性腰疼方面，甚至比NSAIDs更加有效[14]。降鈣素對于神經(jīng)性疼痛也有較好的緩解作用。動物實驗[15]顯示，降鈣素通過抑制與瞬時受體電位ankyrin-1和melastatin-8相關(guān)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)而達(dá)到止痛作用，可減輕奧沙利鉑和紫杉醇誘發(fā)的痛覺過敏。本研究中治療后患者的VAS評分較治療前明顯緩解，亦顯示了其較好的止痛作用。(2)降鈣素可改善椎管內(nèi)血流運(yùn)送，減輕椎管內(nèi)微循環(huán)壓力。PORTER等[6]報道降鈣素通過“血液分流”機(jī)制治療神經(jīng)源性間歇性跛行，其可使骨骼組織血液減少，從而增加神經(jīng)組織供血，改善患者跛行癥狀。也有研究顯示，降鈣素在硬膜外軟組織可以起到擴(kuò)張血管作用[16]。降鈣素能降低去甲腎上腺素引起的動脈收縮，選擇性改善神經(jīng)病變大鼠動脈收縮功能，從而減輕局部循環(huán)異常[17]。此作用恰好解釋了降鈣素如何改善腰椎管狹窄引起的微循環(huán)障礙和神經(jīng)缺血，從而減輕間歇性跛行癥狀。(3)其他機(jī)制研究。降鈣素可減緩關(guān)節(jié)軟骨的退變，延緩脊柱小關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。降鈣素可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞膠原蛋白和蛋白多糖表達(dá)。降鈣素既可以作用于軟骨下骨，也可以直接作用于軟骨細(xì)胞，從而治療骨關(guān)節(jié)炎[18]，進(jìn)而延緩?fù)诵行訪SS病程[19-20]。降鈣素針對骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松椎體骨折的治療，可以減輕或延緩脊柱失穩(wěn)引發(fā)或加重腰椎管狹窄[21]。骨質(zhì)疏松的治療也可以延緩LSS進(jìn)程。

降鈣素在LSS治療中的應(yīng)用仍存在爭議，不少研究并不支持其有較好的療效。PODICHETTY等[22]報道的雙盲RCT研究結(jié)果顯示，使用鼻噴降鈣素緩解LSS癥狀的效果并不優(yōu)于安慰劑。TAFAZAL等[23]的研究結(jié)果顯示，使用4周鼻噴降鈣素200 IU和安慰劑比較，未見明顯效果。CORONADO-ZARCO等[24]meta分析結(jié)果顯示，降鈣素對于治療神經(jīng)源性跛行的LSS患者并沒有益處。2013年，北美脊柱學(xué)會(NASS)循證臨床指南制定委員會制定了LSS診斷和治療的循證臨床指南，指出藥物治療LSS的證據(jù)不足(包括降鈣素)[25]。之所以產(chǎn)生這種偏差，可能是因為缺乏高質(zhì)量的臨床研究，以及肌肉注射降鈣素與鼻噴給藥的生物利用率差異[8]。給藥途徑、給藥劑量的不同可能會導(dǎo)致不同的研究結(jié)果。本研究中，患者均采用肌肉注射降鈣素，消除了不同劑型引起的差異。

降鈣素是由人甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌，其與甲狀旁腺素、活性維生素D是三大調(diào)鈣激素。目前，臨床中使用的降鈣素主要用于治療高鈣血癥和骨質(zhì)疏松及相關(guān)的疼痛。其主要通過抑制破骨細(xì)胞的活性，降低骨鈣轉(zhuǎn)換來治療骨質(zhì)疏松及相關(guān)癥狀，不僅可以有效地緩解骨痛，還能增加骨密度，降低脆性骨折的發(fā)生[26]。和本研究類似，林華等[10]認(rèn)為降鈣素不僅可以同于治療骨質(zhì)疏松，緩解骨質(zhì)疏松骨痛，改善骨質(zhì)量，還能改善馬尾神經(jīng)血供，緩解LSS患者行走能力；具有雙重治療作用的降鈣素是LSS合并骨質(zhì)疏松患者的一種治療選擇。

綜上所述，降鈣素應(yīng)用于LSS合并骨質(zhì)疏松的老年人群治療，可以緩解下肢疼痛，改善功能，獲得理想的臨床療效。關(guān)于降鈣素治療LSS的高質(zhì)量研究不多，不同研究還存在各種差異(給藥途徑、劑量、療程及患者選擇及評價體系等)，這種臨床異質(zhì)性可能會導(dǎo)致不同的研究結(jié)果。因此，需要更多高質(zhì)量的RCT研究來證實降鈣素治療LSS的有效性。