食管癌根治性放化療中致血小板嚴(yán)重減少的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)*

唐羅勇，黃珍珍，張 炎，滕 蕓，廖 燕，楊 洋，胡望遠(yuǎn)△

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬金華醫(yī)院放療科，浙江金華 321015；2.浙江省腫瘤醫(yī)院胸部放療科，杭州 310005)

食管癌是我國(guó)五大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和致死率在所有惡性腫瘤中分別排名第6位和第4位[1]。對(duì)于拒絕手術(shù)或不能手術(shù)切除的食管癌患者，根治性放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[2-3]。骨髓抑制是腫瘤放化療過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥[4-5]。嚴(yán)重的血液毒性反應(yīng)是放化療延遲的主要原因，血小板減少就是其中較常見(jiàn)的一種血液毒性反應(yīng)。有研究報(bào)道[6]，同期放化療較單純放療的急性反應(yīng)明顯增加。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化療誘發(fā)的血小板減少的定義為：在抗腫瘤過(guò)程中，出現(xiàn)2級(jí)及以上血小板減少，隨著血小板計(jì)數(shù)的減少，出血風(fēng)險(xiǎn)隨之增加；出現(xiàn)3級(jí)血小板減少時(shí)，患者皮膚、黏膜有出血風(fēng)險(xiǎn)；出現(xiàn)4級(jí)血小板減少時(shí)，有自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)。一般認(rèn)為，當(dāng)腫瘤患者血小板計(jì)數(shù)>80×109/L時(shí)，才能接受放化療；放化療過(guò)程中出現(xiàn)4度血液學(xué)毒性、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，必須調(diào)整或停止放化療[7]。為此，血小板減少的出現(xiàn)必然會(huì)導(dǎo)致化療計(jì)劃方案的實(shí)施及臨床效果受到影響，加強(qiáng)早期預(yù)警判斷對(duì)調(diào)整化療方案、提高治療效果、降低患者不良反應(yīng)有著積極意義。本研究結(jié)合浙江省腫瘤醫(yī)院食管癌根治性放化療中致血小板嚴(yán)重減少患者的相關(guān)情況，對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并基于此構(gòu)建起預(yù)測(cè)指標(biāo)，旨在充分掌握食管癌根治性放化療中致血小板嚴(yán)重減少患者的特點(diǎn)，并建立起長(zhǎng)期預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，為臨床提供客觀指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2018年6月在浙江省腫瘤醫(yī)院接受根治性放化療的食管癌患者359例作為研究對(duì)象。將食管癌根治性放化療過(guò)程中出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的患者納入觀察組(n=37)；選取沒(méi)有發(fā)生血小板減少、血小板計(jì)數(shù)>100×109/L的患者納入對(duì)照組(n=202)；其他120例不納入研究。與對(duì)照組比較，觀察組的年齡較低，患糖尿病的比例更高，行誘導(dǎo)化療的周期數(shù)更多。同時(shí)，因觀察組患者血小板嚴(yán)重減少，放療持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。兩組一般資料比較，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理證實(shí)為食管癌；(2)患者接受根治性放化療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病患者;(2)體力狀況(PS)評(píng)分≥2分者；(3)未能完成治療者；(4)病歷資料不完整者。患者的所有資料通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

詳細(xì)記錄患者的一般信息，包括年齡、性別、身高、體重、PS評(píng)分、臨床分期、糖尿病、腫瘤位置、病變長(zhǎng)度、誘導(dǎo)化療周期、營(yíng)養(yǎng)管、放療劑量、放療持續(xù)時(shí)間；并記錄放療前的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、清蛋白、前清蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)。通過(guò)單因素和多因素分析，探討影響食管癌根治性放化療中致血小板嚴(yán)重減少的危險(xiǎn)因素，并采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估這些危險(xiǎn)因素和聯(lián)合因子的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化療誘發(fā)的血小板減少的定義，嚴(yán)重血小板減少為3級(jí)血小板減少與4級(jí)血小板減少；3級(jí)血小板減少為患者皮膚、黏膜有出血風(fēng)險(xiǎn)，4級(jí)血小板減少為自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者放療前實(shí)驗(yàn)室檢查

2組患者的血小板計(jì)數(shù)、清蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者放療前實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2 單因素分析

為探討食管癌患者根治性放化療中致血小板嚴(yán)重減少的危險(xiǎn)因素，以觀察組和對(duì)照組為因變量(分別定義為1和0)，一般信息和放療前實(shí)驗(yàn)室檢查為協(xié)變量進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，年齡、糖尿病、誘導(dǎo)化療周期、血小板計(jì)數(shù)、清蛋白是血小板嚴(yán)重減少的影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 單因素分析

2.3 多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，年齡(OR=0.897,95%CI=0.848～0.948,P<0.001)、有無(wú)糖尿病(OR=7.527,95%CI=1.319～42.937,P=0.023)、血小板計(jì)數(shù)(OR=0.982,95%CI=0.975～0.990,P<0.001)、清蛋白(OR=0.863,95%CI=0.780～0.955,P=0.004)、誘導(dǎo)化療周期(OR=2.081,95%CI=1.223～3.542,P=0.007)均為血小板嚴(yán)重減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 多因素分析

2.4 ROC分析

將各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入回歸方程(Y=14.621-0.109×年齡+2.018×糖尿病-0.018×血小板-0.147×清蛋白+0.733×誘導(dǎo)化療周期)，得到聯(lián)合因子。為了評(píng)估各危險(xiǎn)因素對(duì)血小板嚴(yán)重減少的預(yù)測(cè)價(jià)值，繪制ROC曲線。聯(lián)合因子的曲線下面積(AUC)=0.87(P<0.001)，敏感度和特異度分別為83.8%和79.7%，截?cái)嘀?-1.886，與其他單獨(dú)的危險(xiǎn)因素比較，具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，見(jiàn)表5、圖1。

表5 聯(lián)合因子與各危險(xiǎn)因素ROC曲線比較

圖1 聯(lián)合因子與各危險(xiǎn)因素ROC曲線比較

3 討 論

血小板減少會(huì)影響放化療的進(jìn)展，甚至影響療效、降低生存率，增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[4,8-9]。有研究報(bào)道，中國(guó)每年新發(fā)腫瘤約350萬(wàn)，而實(shí)體瘤血小板減少癥的發(fā)生率為10%～36%[1]。在本研究中有10.3%的患者在放化療過(guò)程中出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少，因此而導(dǎo)致的放療持續(xù)時(shí)間平均延長(zhǎng)約2 d(45.9 dvs.43.3 d，P=0.02)。隨著促血小板藥物的研發(fā)使用，預(yù)防血小板減少的模式已得到廣泛認(rèn)可[9-10]。但預(yù)防給藥的時(shí)機(jī)目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于食管癌放化療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少的患者，目前也沒(méi)有較好的辦法進(jìn)行篩選。

血小板減少的原因較多，是臨床常見(jiàn)病。除了血液系統(tǒng)相關(guān)性疾病可引起血小板減少外，還有很多非血液疾病同樣能引起血小板減少，如肝臟疾病、脾功能亢進(jìn)、感染、風(fēng)濕性疾病、甲狀腺功能減退，以及放療、藥物等。在腫瘤科，最常見(jiàn)的原因是放化療所致的骨髓抑制。骨髓抑制表現(xiàn)為外周紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等降低，從而出現(xiàn)貧血、出血、免疫機(jī)制下降等現(xiàn)象[11]。多項(xiàng)研究[12-13]報(bào)道，肺部及盆腔病灶的放療容易引起骨髓抑制。成人的造血功能主要集中于胸骨、盆腔，這些部位的放射治療會(huì)引起骨髓抑制[14]。

本研究將食管癌同期放化療中血小板嚴(yán)重減少和血小板正常的患者進(jìn)行對(duì)照，收集患者臨床基本資料、初診時(shí)及放療前實(shí)驗(yàn)室檢查資料進(jìn)行分析。單因素分析、多因素分析結(jié)果顯示，年齡較小、有糖尿病、低血小板計(jì)數(shù)、低清蛋白水平、長(zhǎng)誘導(dǎo)化療周期均為血小板嚴(yán)重減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。ROC曲線分析證實(shí)，對(duì)聯(lián)合各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，敏感度和特異度分別為83.8%和79.7%，截?cái)嘀?-1.886，與其他單獨(dú)的危險(xiǎn)因素比較，具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。老年人機(jī)體各臟腑功能都處于衰退時(shí)期，機(jī)體免疫功能也一樣，對(duì)疾病的抵抗力降低[15-16]。伴糖尿病的患者表現(xiàn)出較為突出的化療后血小板減少，主要是由于糖尿病會(huì)導(dǎo)致機(jī)體臟器受損，引發(fā)肺炎、足并壞疽等，而壞死物質(zhì)入血會(huì)抑制骨髓，導(dǎo)致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少。血小板計(jì)數(shù)的變化與血栓等密切相關(guān)，當(dāng)血液中血小板計(jì)數(shù)超過(guò)了正常范圍，就可能引發(fā)調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致血小板過(guò)少，甚至有造血功能障礙。清蛋白減少是機(jī)體貧血的表現(xiàn)，意味著骨髓中白血病細(xì)胞大量增長(zhǎng)，正常造血功能遭到破壞，在接受化療時(shí)極易導(dǎo)致血小板減少。誘導(dǎo)化療周期越長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體的損傷越嚴(yán)重，故控制周期非常有必要。為此，對(duì)于聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)食管癌同步放化療中致血小板嚴(yán)重下降的高風(fēng)險(xiǎn)患者，為了預(yù)防出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少而影響放化療進(jìn)程，可選擇放療同步靶向治療[17]。

綜上所述，食管癌根治性放化療中致血小板嚴(yán)重減少的發(fā)生、發(fā)展與年齡、合并糖尿病、低血小板計(jì)數(shù)、低清蛋白、長(zhǎng)誘導(dǎo)化療周期均有關(guān)，臨床中可加強(qiáng)對(duì)多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合篩查診斷，以便制訂更為客觀科學(xué)的化療方案，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血小板嚴(yán)重減少的預(yù)防和控制。