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    建模與模擬在口服固體制劑研發(fā)中的應(yīng)用

    2023-02-28 12:52:18孫會敏
    中國食品藥品監(jiān)管 2023年12期
    關(guān)鍵詞:粒徑密度混合

    孫會敏

    中國食品藥品檢定研究院

    陳雙扣

    重慶科技大學(xué),制藥過程數(shù)字化重慶市重點實驗室

    戴傳云*

    重慶科技大學(xué),制藥過程數(shù)字化重慶市重點實驗室

    口服固體制劑(oral solid dosage forms,OSD)具有服用、運輸、攜帶方便,質(zhì)量穩(wěn)定性好,釋放速率可滿足不同臨床需求等特點,是目前廣泛使用的藥物劑型。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,2022年全球OSD 市場規(guī)模達5553 億美元,且以年均復(fù)合增長率8.1%的速度穩(wěn)步增長,在保護和促進公眾健康方面發(fā)揮著重要作用[1]。近年來,隨著新分子實體不斷被發(fā)現(xiàn),新裝備、新輔料(如共處理輔料、預(yù)混輔料等)層出不窮,先進的制造方式如連續(xù)制造(continuous manufacturing,CM)、3D 打印技術(shù)不斷涌現(xiàn),極大促進了OSD 的快速發(fā)展[2-3]。OSD 的生產(chǎn)過程實質(zhì)是對原輔料顆粒的加工處理,包括粉碎、混合、制粒和壓片等單元操作,如何提取其中蘊含的變量間的影響規(guī)律,建立可靠的關(guān)鍵性能參數(shù)的工藝模型,是制劑工藝研究的重要環(huán)節(jié)之一?;谫|(zhì)量源于設(shè)計(quality by design,QbD)理念,通過實驗設(shè)計(design of experiment,DoE)方法,是當(dāng)前最新的系統(tǒng)研究方法(圖1)。

    圖1 實驗設(shè)計(DoE)示意圖

    然而,通過該方法構(gòu)建的黑盒子數(shù)學(xué)模型,對制備過程演變?nèi)狈茖W(xué)理解,因果關(guān)系描述及可解釋性不顯著,且模型缺乏內(nèi)在機理的理性指導(dǎo),難以挖掘和描述數(shù)據(jù)中的共性規(guī)律,其通用性(generalization)仍有待進一步研究[4]。同時,該方法受操作單元、原輔料種類、過程參數(shù)變量、裝備的幾何結(jié)構(gòu)等多維度參變量的影響,且表現(xiàn)高維、變量間相互耦合等特征,一方面高維變量導(dǎo)致研發(fā)成本急劇攀升,另一方面對質(zhì)量影響的內(nèi)因診斷缺乏系統(tǒng)性、推演性分析,嚴重制約OSD 由批制造向數(shù)字化、連續(xù)化和智能化制造轉(zhuǎn)變。因此,亟須采用新的研究策略進一步挖掘制備過程中的科學(xué)知識,建立系統(tǒng)性、推演性、可解釋性、通用性的工藝模型,從而實現(xiàn)更為科學(xué)的制造過程,滿足“四個最嚴”的監(jiān)管要求。本研究旨在為推動我國醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)革新和創(chuàng)新,加快我國由制藥大國向制藥強國跨越提供理論基礎(chǔ)和重要的科技支撐。

    1 建模與模擬

    近年來,隨著計算機及相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展,數(shù)值模擬替代試錯法是制藥領(lǐng)域的研究熱點方向[5]。數(shù)字孿生(digital twin,DT)是以數(shù)字化方式創(chuàng)建物理對象的虛擬模型,用于實現(xiàn)物理世界和虛擬世界交互融合,其中DT 虛擬模型的精準(zhǔn)構(gòu)建是實現(xiàn)DT 落地應(yīng)用的前提[6-7]。2022年11月和2023年3月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心分別發(fā)布了《建模與模擬在FDA 的成功與機遇》(Successes and Opportunities in Modeling &Simulation for FDA)[8]和《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[9],強調(diào)建模與模擬(modeling and simulation,M&S)在藥品研究和監(jiān)管決策中的重要作用。其中,離散的粒子尺度M&S 方法如離散元法(discrete element method,DEM)用于研究顆粒材料行為,是國內(nèi)外學(xué)者采用的主要方法之一。DEM 建立在牛頓第二運動定律的基礎(chǔ)上,分別將顆粒接觸的法向力和切向力簡化為彈簧元件、阻尼元件和滑動元件等,并引入彈性系數(shù)、阻尼系數(shù)和摩擦系數(shù)來計算整個顆粒體系運動規(guī)律(圖2),可從介觀(mesoscopic)角度刻畫顆粒系統(tǒng)的宏觀力學(xué)特性,在認識顆粒材料介觀尺度結(jié)構(gòu)和洞察新現(xiàn)象等方面發(fā)揮了強大作用[10-11]。近年來,DEM 被廣泛應(yīng)用于粉體混合、填充和壓片等工藝過程模擬分析,為深入理解混合行為、粉床動態(tài)變化、含量均一性和停留時間分布(residence time distribution,RTD)提供了實驗難以監(jiān)測的微觀信息[12-13]。

    圖2 離散元顆粒接觸模型示意圖(軟球模型)

    2 OSD 工藝建模

    課題組首先對OSD 常用輔料的本征參數(shù)和接觸參數(shù)進行標(biāo)定,以提升缸法休止角為響應(yīng)值,通過篩選試驗設(shè)計(Plackett-Burman)、最陡爬坡及效應(yīng)面法(Box-Behnken)等試驗設(shè)計,篩選并優(yōu)化離散元仿真參數(shù),以漏斗注入法休止角和剪切盒法休止角進行穩(wěn)健性考察,MATLAB隨機抽樣50 組進行離散元仿真模擬。采用BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法對模擬結(jié)果進行訓(xùn)練,得到理想的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型后分別對以上淀粉離散元接觸參數(shù)進行預(yù)測,并進行物理實驗驗證。獲得的參數(shù)組合休止角預(yù)測值與模擬值的相對誤差均小于2.5%,表明該參數(shù)組合穩(wěn)健性好。通過分析力鏈(force chain,F(xiàn)C)的形成,進一步揭示了休止角測量方法導(dǎo)致測量結(jié)果差異的內(nèi)在原因[14-16]。

    在顆粒物料屬性與混合特性影響的研究中,通過模擬密度、體積分數(shù)和粒徑相同的二元顆粒體系的混合過程,發(fā)現(xiàn)隨著攪拌的進行,最終達到混合均勻的狀態(tài)。對于不同體積比和密度比的二元顆粒體系,隨著體積比的減小,混合效果不理想;但隨著密度比的增大,混合效果增強。當(dāng)二元顆粒體系中的密度、體積分數(shù)和粒徑相同時,混合均勻性的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)最小,混合效果最好(圖3)。

    圖3 顆粒物料屬性與混合質(zhì)量的影響

    在不同的二元顆粒體系中,顆粒密度和粒徑對混合過程產(chǎn)生交互影響(圖4)。當(dāng)密度相同、粒徑不同的二元顆粒體系混合時,小顆粒易進入大顆粒間隙,且顆粒粒徑越大,越容易出現(xiàn)在床層表面,如巴西果效應(yīng)現(xiàn)象(圖4 ①)。當(dāng)密度和粒徑都不同的二元顆粒體系混合時,起始出現(xiàn)密度效應(yīng)占主導(dǎo)地位,產(chǎn)生類似反巴西果效應(yīng)現(xiàn)象;后期因粒徑差異產(chǎn)生向上浮力,削弱了因密度差異產(chǎn)生的重力,表現(xiàn)為粒徑效應(yīng)占主導(dǎo)地位(圖4 ②)。

    圖4 二元顆粒體系顆粒的垂直高度隨時間發(fā)生變化

    為了獲得顆粒在沖模內(nèi)的應(yīng)力分布情況,從數(shù)值結(jié)果中分別提取了片劑不同部位的應(yīng)力變化情況(圖5)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),受應(yīng)力較大的顆粒往往出現(xiàn)在顆粒與模具的接觸位置(圖5 ⑤中紅虛線圈部位),這也可以解釋壓片過程中粘沖的原因[17]。

    圖5 顆粒壓實過程中壓力的變化情況

    不同規(guī)格的淀粉具有不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和粒徑分布,可壓性也存在差異。從圖6 可以看出,低預(yù)膠化淀粉和高預(yù)膠化淀粉可以壓縮成片(圖6 ①和②),而可溶性淀粉容易出現(xiàn)裂片(圖6 ③)。根據(jù)它們的顆粒形態(tài),分別構(gòu)建長徑比(AR)為1.0、0.74 和0.50的單球型、三球角型和四球柱型結(jié)構(gòu)的顆粒進行壓縮模擬。結(jié)果發(fā)現(xiàn),AR 為1.0 和0.74 的顆??梢孕纬善▓D6 ④和⑤),而AR 為0.50 的四球柱型顆粒經(jīng)壓縮難以形成片,與對應(yīng)的實驗結(jié)果相似(圖6 ⑥)。進一步提取密度場分析發(fā)現(xiàn),AR 為0.50 的顆粒斷裂區(qū)域往往出現(xiàn)在局部密度較高的區(qū)域。

    圖6 不同規(guī)格淀粉的物理和仿真實驗

    用Bonding 接觸模型將256個子顆粒構(gòu)成一個半徑為0.4mm的母顆粒,采用EEPA 接觸模型模擬顆粒的壓縮過程。團簇顆粒壓縮過程力鏈(FC)的演變規(guī)律如圖7 所示,團簇顆粒在外載應(yīng)力的作用下,隨著應(yīng)力不斷增大,母顆粒發(fā)生部分破碎,重新構(gòu)成新的FC(圖7 ①);通過提取應(yīng)力和FC 信息分析發(fā)現(xiàn),發(fā)生破碎的部位往往表現(xiàn)在局部應(yīng)力較大的區(qū)域,且具有方向性(圖7 ②);從片劑FC 網(wǎng)絡(luò)分布來看,片劑上沖接觸部分的FC 數(shù)量和強度明顯強于片劑下沖接觸部分,且與上沖移動方向平行,并向下蔓延(圖7 ③)。

    圖7 團簇顆粒壓縮過程的力鏈(FC)演變

    顆粒團簇體在壓縮過程中沖模內(nèi)顆粒密度場隨時間的變化情況見圖8。在0.005s 前,沖模內(nèi)密度均勻分布(圖8 ①和②);隨著時間的推移,在0.01s 時沖模上部的密度明顯大于下部(圖8 ③);隨著時間繼續(xù)推移,顆粒密度逐漸增大并趨于均勻分布(圖8 ④、⑤和⑥)。結(jié)果說明,隨著壓力的增大,團簇顆粒出現(xiàn)破碎,并逐漸填滿相鄰孔隙,從而使孔隙減少,密度上升。

    圖8 團簇顆粒壓縮過程的密度場隨時間發(fā)生變化

    預(yù)膠化淀粉(PGS)和微晶纖維素(MCC)的模擬結(jié)果與實驗結(jié)果擬合曲線見圖9。研究發(fā)現(xiàn),PGS 的壓力-硬度以及壓力-孔隙率變化曲線的擬合精度分別為0.92064和0.92813(圖9 ①和②);MCC 的分別為0.95471 和0.96125(圖9 ③和④),精度均在0.90 以上,說明模擬結(jié)果可較好地再現(xiàn)實驗結(jié)果。

    圖9 預(yù)膠化淀粉(PGS)和微晶纖維素(MCC)壓制過程的擬合曲線

    3 結(jié)論與展望

    以數(shù)字化為特征的第四次工業(yè)革命浪潮洶涌來襲,加快數(shù)字化轉(zhuǎn)型,積極融入國家“雙碳”發(fā)展戰(zhàn)略,是我國醫(yī)藥工業(yè)實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的必由之路。面對新藥專利懸崖、競爭同質(zhì)化加劇以及個性化需求日益增長等帶來的挑戰(zhàn),推動技術(shù)革新和創(chuàng)新已經(jīng)成為監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界等共同探索并亟待解決的重要課題。實現(xiàn)OSD 的連續(xù)化、智能化、個性化生產(chǎn)以及3D 打印等先進制造,是加快我國由制藥大國向制藥強國跨越,實現(xiàn)醫(yī)藥工業(yè)可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的重要途徑。OSD涉及多個單元操作、原輔料和復(fù)雜工藝等多變量,且具有高維、變量間相互耦合等特征,現(xiàn)行方法因高維導(dǎo)致成本急劇攀升,且模型的可解釋性和通用性差,為實現(xiàn)OSD 由批制造轉(zhuǎn)向先進制造帶來嚴峻挑戰(zhàn)。通過數(shù)據(jù)-機理耦合構(gòu)建新式模型有助于解決這一困境,將為我國制藥行業(yè)技術(shù)競爭力的增強、產(chǎn)業(yè)保護能力的提高,以及加快產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型提供重要的科技支撐并有很好的指導(dǎo)意義。

    要實現(xiàn)OSD 工藝過程精準(zhǔn)建模與模擬,底層的基礎(chǔ)研究如各種原料藥、藥用輔料的物性參數(shù)數(shù)據(jù)庫的建立方法仍有待進一步研究,高速計算機平臺以及具有自主知識產(chǎn)權(quán)的工業(yè)軟件等基礎(chǔ)工具仍為受技術(shù)制約的瓶頸,這些都離不開國家政策和資金的支持以及科研單位的通力合作和不懈努力。

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