基于數(shù)據(jù)挖掘探析中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的證治規(guī)律

王義強 王特 張?zhí)鞎r 薛振明 梁正 陳彩妹 李福康 姜麗紅

(1長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，吉林 長春 130021；2長春中醫(yī)藥大學)

經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療是指通過導管技術(shù)將狹窄或閉塞的冠狀動脈疏通，從而使冠脈血流灌注重新恢復正常的一種治療手段，因其具有穩(wěn)定而可靠的療效，現(xiàn)已經(jīng)成為治療冠心病的主要方法〔1，2〕。PCI術(shù)在一定程度上解決了冠心病患者的血運重建問題，但術(shù)后再狹窄、再灌注損傷等弊端也同時出現(xiàn)〔3〕，即使PCI術(shù)治療技術(shù)在不斷提高和改進，同時，術(shù)后也進行規(guī)范化的抗血小板、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)斑的藥物治療，但仍有20%～35%的人群在PCI術(shù)后1年后出現(xiàn)反復性的心絞痛〔4,5〕，這嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和遠期療效，也成為了治療冠心病的難點。

研究已證實中醫(yī)藥在防治冠心病中具有良好作用,不僅能改善臨床癥狀、延緩疾病演變，在改善預后方面也具有獨特的優(yōu)勢〔6〕。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘探析中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的證治規(guī)律。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 收集整理1980年1月1日至2021年12月31日中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中關(guān)于中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的臨床研究文獻。

1.2數(shù)據(jù)檢索方法 檢索策略：

#1：冠心病 OR 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 OR 心絞痛 OR 心肌梗死 OR 心肌缺血 OR 心肌梗死OR缺血性心臟病 OR 缺血性心肌病 OR 急性冠脈綜合征 OR 非ST段抬高心肌梗死 OR ST段抬高心肌梗死；#2：經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù) OR PCI OR 支架術(shù)后；#3：中藥 OR 中醫(yī)藥 OR 傳統(tǒng)醫(yī)藥 OR 中醫(yī)；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.3文獻納排標準 納入標準：①文獻研究類型包括：隨機對照試驗研究，非隨機對照試驗，病例對照研究，隊列研究；②研究對象為PCI術(shù)后心絞痛，參照中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的心絞痛的診斷標準〔7〕；③文獻資料完整，中醫(yī)辨證，方藥明確者。排除標準：①個案報道，系統(tǒng)評價，Meta分析，綜述，動物實驗及少數(shù)民族醫(yī)藥等；②合并嚴重疾病，如嚴重的肝腎功能疾病，惡性腫瘤；嚴重心肌病、心律失常及瓣膜?。虎廴焉飲D女或嚴重精神疾病患者；④資料不完整，數(shù)據(jù)無法提取或重復發(fā)表者。

1.4數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理 參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候(修訂版)》〔8〕和《中醫(yī)診斷學》〔9〕對文獻中的中醫(yī)癥候進行規(guī)范化處理，如肝郁氣滯、肝氣郁結(jié)統(tǒng)一為肝郁氣滯證。參考普通高等教育“十三五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》〔10〕，對涉及的中藥名稱進行規(guī)范化處理，如元胡、元胡索統(tǒng)一為延胡索，清半夏、清夏、法夏、法半夏統(tǒng)一為半夏，田七、田三七統(tǒng)一為三七。

1.5數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)分析 對符合納排標準的文獻中的中醫(yī)辨證和中藥方劑進行提取，并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)中。采用單人錄入、雙人審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性，建立中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的數(shù)據(jù)庫。結(jié)合軟件中的不同功能模塊，運用統(tǒng)計報表模塊對使用藥物的頻次、四氣五味、歸經(jīng)、中醫(yī)癥候進行統(tǒng)計分析；應用數(shù)據(jù)分析模塊對組方規(guī)律、核心組合及潛在新方進行分析。

2 結(jié) 果

2.1用藥頻次 通過篩選，一共納入140篇文獻，包括140首處方，共132味中藥。結(jié)果顯示頻次≥20次的中藥有21味，排在前15位的藥物為丹參(DS1)89次、黃芪(HQ)78次、川芎(CX)76次、甘草(GC)68次、當歸(DG)53次、黨參(DS2)43次、紅花(HH)38次、瓜蔞(GL)38次、茯苓(FL)32次、赤芍(CS)32次、半夏(BX)32次、三七(SQ)30次、枳殼(ZQ)27次、桃仁(TR)26次、陳皮(CP)23次。

2.2藥物四氣、五味 藥物四氣五味分析可知，在140 首處方中，藥物四氣以溫性藥物為主，占48%，其次是寒性藥物29%、平性藥物20%、涼性藥物2%，熱性藥物1%；五味以甘味藥為主628味次，其次為苦味藥573味次，辛味藥469味次、酸味藥65味次、咸味藥59味次。

2.3藥物歸經(jīng) 132味中藥涉及12條藥物歸經(jīng)，主要以肝經(jīng)(GJ)、心經(jīng)(XJ)、脾經(jīng)(PJ)為主，其次為肺經(jīng)(FJ)、胃經(jīng)(WJ)、腎經(jīng)(SJ)、膽經(jīng)(DJ)、大腸經(jīng)(DCJ)、心包經(jīng)(XBJ)、膀胱經(jīng)(PGJ)、小腸經(jīng)(XCJ)、三焦經(jīng)(SJJ)等。見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)情況

2.4藥物功效分類 參考普通高等教育“十三五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》〔10〕中的中藥分類標準，140首方劑包含17種類別的中藥，按照頻率由高到低的前10類中藥類型依次為補虛藥(27味，補氣藥13味、補陽藥3味、補血藥5味、補陰藥6味)、活血化瘀藥(21味，活血止痛藥9味、活血調(diào)經(jīng)藥7味、活血療傷藥2味、破血消癥藥3味)、清熱藥(13味，清熱瀉火藥1味、清熱涼血藥4味、清熱燥濕藥3味、清熱解毒藥5味)、理氣藥(10味)、解表藥(10味，發(fā)散風寒藥6味、發(fā)散風熱藥4味)、化痰止咳平喘藥(8味，溫化寒痰藥2味、清熱化痰藥5味、止咳平喘藥1味)、利水滲濕藥(7味，利水消腫4味、利尿通淋藥1味、利濕退黃藥2味)、安神藥(6味，重鎮(zhèn)安神藥2味、養(yǎng)心安神藥4味)、平肝熄風藥(6味，平抑肝陽藥2味、息風止痙藥4味)、祛風濕藥(5味，祛風寒濕藥2味、祛風濕熱藥1味、祛風濕強筋骨2味)。

2.5證型分布 PCI術(shù)后心絞痛的證型主要分為6類，其中氣虛血瘀證文獻56篇，痰瘀互結(jié)證文獻29篇，瘀血痹阻證15篇，氣陰兩虛證13篇，熱毒血瘀證12篇，氣滯血瘀證8篇，其他證型共7篇。

2.6基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件組方規(guī)律中的關(guān)聯(lián)規(guī)則模塊，調(diào)整支持度為25(指藥物組合同時出現(xiàn)的頻率≥25次)〔11〕，置信度為0.6，可得出18對藥物模式：丹參-黃芪59次、川芎-丹參57次、川芎-黃芪46次、川芎-當歸38次、川芎-丹參-黃芪38次、黃芪-當歸36次、黨參-黃芪35次、丹參-黨參31次、紅花-川芎30次、赤芍-川芎30次、丹參-瓜蔞29次、丹參-當歸27次、黃芪-瓜蔞27次、炙甘草-黃芪27次、川芎-瓜蔞25次、紅花-當歸25次、川芎-黃芪-當歸25次、丹參-黨參-黃芪25次。支持度為0.6時(指→左側(cè)的藥物模式出現(xiàn)時，→右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率)〔12〕，藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則：赤芍→川芎置信度0.937 500 000、川芎，黃芪→丹參置信度0.826 086 957、黨參→黃芪置信度0.813 953 488、丹參，黨參→黃芪置信度0.806 451 613、紅花→川芎置信度0.789 473 684、瓜蔞→丹參置信度0.763 157 895、黃芪→丹參置信度0.756 410 256、川芎→丹參置信度0.750 000 000、黨參→丹參置信度0.720 930 233、當歸→川芎置信度0.716 981 132、黨參，黃芪→丹參置信度0.714 285 714、炙甘草→黃芪置信度0.710 526 316、黃芪，當歸→川芎置信度0.694 444 444、當歸→黃芪置信度0.679 245 283、川芎，丹參→黃芪置信度0.666 666 667、丹參→黃芪置信度0.662 921 348、瓜蔞→川芎置信度0.657 894 737、紅花→當歸置信度0.657 894 737、川芎，當歸→黃芪置信度0.657 894 737、丹參，黃芪→川芎置信度0.644 067 797、丹參→川芎置信度0.640 449 438、川芎→黃芪置信度0.605 263 158，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

2.7基于熵聚類的中藥治療PCI術(shù)后心絞痛的藥物核心組合及新方分析 根據(jù)方劑數(shù)量，以改進的互信息法、藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為6，進行復雜系統(tǒng)熵聚類，得出核心藥物組合兩組，共12個。見表1。核心網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。并獲得由4～6味藥組成的新方組合6個：五味子-陳皮-人參-桂枝-麥冬-生姜，紅景天-砂仁-女貞子-靈芝草，半夏-茯苓-石菖蒲-陳皮，郁金-石菖蒲-茵陳-川楝子，延胡索-麥冬-炙甘草-水蛭，柴胡-三七-赤芍-桃仁-枳殼；新方網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

表1 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛藥物核心組合

圖3 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)

圖4 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛新方組合網(wǎng)絡(luò)

3 討 論

PCI術(shù)屬現(xiàn)代醫(yī)學的新興技術(shù)，PCI術(shù)后心絞痛大多為難治性的心絞痛，其發(fā)病機制復雜，但可歸屬到傳統(tǒng)醫(yī)學的“胸痹心痛”范疇〔13,14〕?，F(xiàn)代醫(yī)學認為胸痹心痛的病位在心，與肝、脾、腎等臟腑密切相關(guān)，多由于寒邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、年邁體虛等因素導致先虛后實的病癥，虛、瘀、痰為主要的病機特點，三者互相兼夾、互為因果〔15,16〕。根據(jù)統(tǒng)計，PCI術(shù)后心絞痛最常見的證型為氣虛血瘀證；同時，中醫(yī)藥在治療該病時，應用最多的藥物類型為補虛藥和活血化瘀藥，這與PCI術(shù)后心絞痛多為氣虛血瘀證可相互印證，符合現(xiàn)代中醫(yī)學對該病的認識。

在用藥頻次方面，中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛常用的中藥有丹參、黃芪、川芎、甘草、當歸、黨參、紅花、瓜蔞、茯苓、赤芍、半夏、三七、枳殼、桃仁、陳皮。主要以活血化瘀、補氣健脾、燥濕化痰藥物為主。丹參色赤入心，中醫(yī)有“一味丹參，功同四物”的說法，不僅有祛瘀止痛、清心除煩等“攻”的作用，作為“參”類，亦有養(yǎng)血安神“補”的功效，可謂“攻補一體?！睆默F(xiàn)代藥理研究顯示，丹參可抑制血液凝結(jié)、改善循環(huán)、增加冠狀動脈血流量的作用〔17〕；黃芪，味甘性溫，補中益氣，《本草求真》謂其為補氣諸藥之最，現(xiàn)代研究顯示黃芪具有保護心肌細胞、減輕缺血-再灌注對心肌的損傷、調(diào)節(jié)血液黏稠度等作用〔18〕。川芎，性味辛溫走竄，為血中氣藥，能上行頭目，下行血海，性走而不守〔19〕?！度杖A子本草》云：“治一切風，一切氣，一切勞損……破癥結(jié)宿血，養(yǎng)新血……排膿消瘀血”。甘草，味甘性平，能補脾益氣，《湯液本草》云甘草“性緩，善解諸急”。甘草中的甘草酸成分可誘導心肌核因子E2相關(guān)因子(Nrf)2/血紅素加氧酶(HO)-1，抑制核因子(NF)-κB信號通路，以達到改善心肌缺血癥狀，抗心肌梗死的作用〔20〕。黨參合黃芪，補氣健脾，脾氣健旺，則運化正常，水飲、痰濕得以代謝。當歸，味辛甘，微苦，性溫，能活血補血，合黃芪、黨參可補氣養(yǎng)血，合川芎、紅花能活血化瘀。瓜蔞味甘苦，性寒，清熱化痰，寬胸降氣；半夏味辛性溫，燥濕化痰，二者一寒一溫，相輔相成，是瓜蔞薤白半夏湯的主藥，治療胸痹心痛病。其余諸藥以活血化瘀、化痰利濕藥物為主，皆契合PCI術(shù)后心絞痛的病因病機。

從四氣、五味、歸經(jīng)來分析。藥物四氣以溫性、寒性藥物為主，即寒溫并用的特點。《素問·調(diào)經(jīng)論》中指出：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”，心主血脈，溫性藥溫養(yǎng)血脈，助心以行氣血，散寒通瘀。然而，若純用溫藥難免有傷陰之痹，因此稍用寒藥以制約溫藥。用溫藥疏散邪氣、溫經(jīng)通脈，用寒藥清熱祛邪、養(yǎng)護營陰，清熱而不凝滯，溫通而不傷陰，寒溫并用則扶正祛邪得以兼顧〔21〕。五味以甘、苦、辛味藥為主。甘藥能緩、能補，緩則能緩PCI術(shù)后之胸痛，補則能補PCI術(shù)后之正虛；苦味能泄、能燥、能堅，泄則泄其郁熱，燥則燥濕化痰，堅則堅固營陰，亦作為入心經(jīng)之使；辛味則能散、能行，能溫、能化，散則散寒袪邪，行則調(diào)肝啟樞，溫則溫陽通脈，化則化濕痰濁〔22〕。從歸經(jīng)分析，藥物入五臟者為多，說明PCI術(shù)后心絞痛雖然病位在心，但跟五臟均有密切關(guān)系，故治療時亦從五臟調(diào)心。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到18對藥物組合和23對關(guān)聯(lián)藥組，以丹參-黃芪，川芎-丹參，川芎-黃芪、川芎-當歸、川芎-丹參-黃芪等組合出現(xiàn)的頻率最高，體現(xiàn)了補氣聯(lián)合活血化瘀的配伍特點，核心藥物為丹參、川芎、黃芪、當歸、赤芍，近似于補陽還五湯，而該方正是補氣活血的代表方劑。王清任在《醫(yī)林改錯》中說：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”因此重用黃芪補氣以活血，后人多用該方治療氣虛血瘀之中風。然而無論中風亦或胸痹，其病變均在人身之血管中，所以也可用于胸痹的治療。尤心怡等〔23〕經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可通過抑制NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路、調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)產(chǎn)生、促進沉默調(diào)節(jié)蛋白(SIRT)1表達，產(chǎn)生抗炎、抗氧化反應，從而發(fā)揮防治動脈粥樣硬化的作用。

通過復雜系統(tǒng)熵聚類分析后得到兩組12個核心組合和6個新方。每個新方各有偏頗，如新方1(五味子-陳皮-人參-桂枝-麥冬-生姜)為生脈飲加減，以益氣養(yǎng)陰為主，佐以溫經(jīng)通脈，行氣化痰，適合于氣陰兩虛夾痰的患者；新方2(紅景天-砂仁-女貞子-靈芝草)偏于下焦肝腎，紅景天、靈芝草補氣活血，女貞子滋補肝腎。腎水不足，不能上濟于心，則心火獨亢，故滋腎水以濟心陰，心火得以約束，陰陽平衡，心體得安〔24〕。故可用于腎虛血瘀的患者。方3(半夏-茯苓-石菖蒲-陳皮)和方4(郁金-石菖蒲-茵陳-川楝子)以化痰開竅為主。前者近似溫膽湯，后者近似菖蒲郁金湯，二者均有石菖蒲，《神農(nóng)本草經(jīng)》云菖蒲可“開心孔，補五臟，通九竅”。痰濕不僅郁阻血脈還能蒙蔽心竅，痰濕與瘀血相合，又形成痰瘀互結(jié)之證，心脈痹阻，發(fā)為心痛。故在化痰的基礎(chǔ)上需加上開竅之品。該兩方適用于痰濕偏盛且有神志改變的患者。方5(延胡索-麥冬-炙甘草-水蛭)主要以活血化瘀為主。延胡索，味辛微苦，性溫，前人認為延胡索能“行血中氣滯，氣中血滯”，活血行氣而治療一身諸痛，更有“心痛欲死，速覓元胡”之說。水蛭為血肉有情之品，張錫純認為水蛭：“去瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，于氣分絲毫無損，而血瘀默然于無形，真良藥也。”因此該新方適用于瘀血痹阻較重的患者。方6(柴胡-三七-赤芍-桃仁-枳殼)中柴胡、枳殼，一升一降，調(diào)節(jié)人體氣機升降，更能疏肝理氣，三七、桃仁、紅花活血化瘀，故該方適用于氣滯血瘀證的患者。

本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺，挖掘、整理、分析了知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛的證候分布和方藥規(guī)律，并利用復雜系統(tǒng)熵聚類分析得到6個新方組合。由于受限于人力、物力，僅對中文數(shù)據(jù)庫進行了挖掘，因此得到的PCI術(shù)后心絞痛的證治規(guī)律尚不全面，有待進一步完善。