益生菌與腸道菌群、免疫調(diào)節(jié)的相互作用與機制研究進展

唐曼玉，王晚晴,2, ，強敬雯，華 威,2，武 雙,2，李亞麗，甄 新，李春庚，程艷玲,2,

（1.北京聯(lián)合大學生物化學工程學院，北京 100023；2.生物質(zhì)廢棄物資源化利用北京市重點實驗室，北京 100023）

益生菌是是人體健康不可缺少的活菌或有益微生物，其可合成各種維生素、參與食物的消化、促進腸道蠕動、抑制致病菌群的生長、分解有害有毒物質(zhì)等，對消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等的免疫細胞、代謝調(diào)控與免疫互作方面發(fā)揮作用而引起越來越廣泛的關(guān)注[1]。益生菌通過直接或間接的調(diào)整宿主腸道微生物的組成來激活宿主內(nèi)源性微生物或免疫系統(tǒng)活性。直接影響是指某些益生菌的攝入可以直接改變腸道內(nèi)固有菌群的結(jié)構(gòu)；間接影響指益生菌的攝入可能影響某些腸道菌群的代謝，進而改變腸道中短鏈脂肪酸和總膽汁酸的含量以及細菌酶活性和礦物質(zhì)離子的吸收[2]。益生菌在腸道內(nèi)大量繁殖，通過調(diào)節(jié)紊亂的菌群結(jié)構(gòu)以提高機體免疫力，促進人體健康。

益生菌是醫(yī)學上開始從“以菌抑菌”走向“以菌制菌”的標志菌，是人體腸道堅固的生物屏障[3]，對機體健康有重要作用，其通過爭奪腸道營養(yǎng)物質(zhì)和粘附位置定植于腸道以抑制有害菌的生長繁殖，并刺激人體自身的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮效力[4]。國內(nèi)外已有較多益生菌對腸道健康影響的文章報道[5]?；诖?，本文綜述了益生菌與腸道菌群互作，調(diào)控腸道功能及免疫調(diào)節(jié)機制，為益生菌在分子水平的理論研究提供參考。

1 益生菌與腸道菌群的關(guān)系

腸道是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，腸道菌群可將食物發(fā)酵生成短鏈脂肪酸、次級膽汁酸和氨基酸代謝物等代謝產(chǎn)物[6]。這些代謝產(chǎn)物會直接或間接影響宿主生理病理過程，對維持宿主健康起著重要作用。腸道菌群失調(diào)會改變宿主體內(nèi)的平衡，擾亂宿主的代謝，破壞腸道上皮細胞并引起炎癥，進而引發(fā)疾病[7]。而補充益生菌是最直接增加腸內(nèi)有益菌的方法，益生菌可以對腸道菌群發(fā)揮多種生物學作用，維持正常腸道菌群和抑制病原菌，改善和維持腸道功能，參與營養(yǎng)和代謝，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。

益生菌與腸道菌群的互作可用于開發(fā)治療腹瀉或腸易激綜合征等的藥物上，同時益生菌還具有降低膽固醇水平、提高宿主免疫力，延緩疾病[8]，降低血清膽固醇[9]，增強身體對礦物質(zhì)吸收的功能以及抑制腫瘤細胞繁殖功效，其抗癌的可能機制包括競爭性地排除致病菌、與致癌物直接物理結(jié)合、改變腸道環(huán)境以調(diào)節(jié)生產(chǎn)酶、抗氧化活性和免疫調(diào)節(jié)等[10]。益生菌通過優(yōu)化腸道菌群或刺激免疫細胞進而調(diào)節(jié)機體的免疫功能，其免疫調(diào)節(jié)是通過細胞和體液免疫調(diào)節(jié)、組織介導的致病定植抗性、改善粘膜屏障完整性以及與微生物的相互作用，以共生或共生關(guān)系增強正常腸道益生菌微生物[11]。

1.1 益生菌的分類及其在腸道菌群的分布

益生菌主要分為乳桿菌類、雙歧桿菌類、乳球菌類和鏈球菌類等，主要分布在胃腸道，與防治疾病的關(guān)系如表1 所示。絕大多數(shù)腸道菌群為絕對厭氧菌，其數(shù)量是需氧菌和兼性厭氧菌的100～1000 倍，主要分布在胃、小腸和大腸中，不同部位的菌群分布也有所差異[8]。隨年齡的增長，腸道菌群的組成也在不斷的發(fā)生變化，越來越多的研究表明，腸道微生物群落是高度復雜的，與糖尿病、肥胖、高血壓和心血管疾病的發(fā)生息息相關(guān)[12]，可以影響人類的健康，因此腸道菌群具有相當大的可塑性。

1.2 益生菌在腸道的定植

益生菌通過定植來調(diào)節(jié)腸道微生物，并影響宿主腸道微生物的代謝，最終改善宿主健康。國外一些研究已證明益生菌可通過競爭營養(yǎng)或產(chǎn)生殺菌因子形成定植抗性來減少腸道病原微生物的感染[21]，從而對胃腸道疾病起到減少或預防的效果。它們協(xié)助宿主進行免疫調(diào)節(jié)，處理影響不良反應的藥物代謝產(chǎn)物，重要的是合成宿主必需的維生素，如生物素、葉酸和維生素K[22]。

由于益生菌的活性與宿主胃腸道的條件和腸道菌群的變化密切相關(guān)，益生菌的定植與持久性顯得尤為重要。益生菌菌株分泌具有抗菌活性的短鏈脂肪酸等次級代謝物和多肽，其可能與宿主或病原體直接相互作用[23]，這些相互作用將大大改善益生菌的功效。益生菌對黏液和腸道上皮細胞的粘附不僅使菌株具有競爭優(yōu)勢，而且可與宿主形成更強的相互作用，從而刺激宿主的免疫反應[24]。此外，益生菌菌株的定植阻止了腸道病原體與腸道細胞的粘附。

益生菌除了對致病性定植有抗性外，還通過細胞表面蛋白質(zhì)、胞外多糖、肽聚糖、脂質(zhì)體酸、菌毛與宿主組織相互作用，結(jié)合粘蛋白，調(diào)節(jié)粘蛋白、免疫和腸道細胞以提高轉(zhuǎn)運時間改善腸道屏障的完整性[25]。

綜上，益生菌的定植增強了腸道屏障的完整性，間接提高了機體的免疫力?？梢娨嫔勺鳛橥庠淳鷶z入，其定植于人體腸道，其可改善腸道菌群組成，同時與致病菌競爭營養(yǎng)物質(zhì)，排除致病菌，最終提高機體的免疫力。

2 益生菌調(diào)控腸道菌群及腸道功能

2.1 益生菌與益生元共同調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群在人類健康中發(fā)揮著重要作用，腸道菌群失衡會導致腸易激綜合征，直腸癌等很多疾病。益生菌的攝入是為了增強正常的腸道益生菌菌群的共生關(guān)系，益生菌可介導調(diào)節(jié)腸道細菌和真菌的生長[26]，其粘附在胃腸道表面定植、繁殖，有助于維持宿主腸道微生物平衡[27]。益生元是不易消化的低聚糖，最常見的是菊糖、低聚果糖、乳果糖和抗性淀粉[28]，可通過從天然來源提取或化學合成產(chǎn)生[29]。益生元能夠提高腸道的自我保護能力，可作為益生菌的養(yǎng)料，選擇性的促進益生菌的繁殖和生長，調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，被宿主微生物選擇性降解以釋放有益的代謝物，其直接或間接影響細菌的定植和生長過程，調(diào)節(jié)細胞增殖等[30]。

益生元到達腸道，會積極促進腸道內(nèi)益生菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，為腸道營造酸性環(huán)境，從而抑制有害菌的生長[31]，其與益生菌均對腸道菌群平衡有促進作用，兩者之間的協(xié)同效應使益生菌在腸道內(nèi)獲得優(yōu)勢，從而快速定植生長繁殖并成為優(yōu)勢菌。益生菌的益生作用主要是通過直接或間接地調(diào)整宿主腸道微生物組成，激活宿主內(nèi)源性微生物群或免疫系統(tǒng)的活性來實現(xiàn)的[32]。益生菌對宿主發(fā)揮有益作用機制包括分泌抗菌物質(zhì)、競爭性排斥粘附部位和營養(yǎng)來源、增強腸道屏障功能和免疫調(diào)節(jié)[33]。

2.2 益生菌調(diào)控腸道功能

由益生菌產(chǎn)生的細菌素、有機酸、過氧化氫和鐵載體等代謝產(chǎn)物，有利于抑制腸道菌群中的不利菌群，預防細菌致病性定植，對競爭的腸道病原體發(fā)揮直接的抗菌作用[34]。

2.2.1 細菌素的分泌 細菌素是核糖體產(chǎn)生的抗菌肽。細菌素由于體積小，且在疏水性和親水性方面存在差異，故可以粘附在微生物細胞上，并可穿透磷脂。細菌素主要是陽離子多肽，這一特性使其能夠與細菌磷脂的負電荷基團進行靜電相互作用，并被插入到平面脂雙分子層或脂質(zhì)體膜中，形成短暫的通道，敏感細菌細胞質(zhì)膜的通透性被提高，最終導致細胞內(nèi)容物泄漏和細胞死亡[35]，此外，其還可抑制細菌DNA和RNA 合成或細胞壁蛋白質(zhì)的合成。

益生菌產(chǎn)生的細菌素是胃腸道（GIT）中用于抑制病原體的關(guān)鍵作用物質(zhì)[36]。細菌素通常只抑制特定的病原體，一些細菌素具有更廣泛的抗菌活性。細菌素可能對病原體有抑菌或直接殺菌作用，從而限制了細胞在腸道定植的能力。細菌素的相關(guān)抗菌活性允許產(chǎn)生細菌素的益生菌菌株在復雜的胃腸道環(huán)境中獲得競爭優(yōu)勢[37]。

2.2.2 有機酸的生成 益生菌和共生菌在GIT（胃腸道）中發(fā)酵碳水化合物，其產(chǎn)生的乙酸、甲酸、琥珀酸和乳酸等有機酸可提高腸道酸度，降低腸道環(huán)境pH，使其更適宜乳酸菌等益生菌生存，從而抑制細菌病原體的生長。特別是乳酸和乙酸，其可以抑制GIT 中許多致病菌的生長[38]。此外，有機酸能夠修復和促進腸道功能，促進消化液的分泌，使機體的消化功能得到增強，進一步加強了機體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收功能[39]，其可有效抑制腸道有害菌的生長，阻止病原菌的定植，促進腸道蠕動及機體對礦物質(zhì)的吸收，減少便秘[40]。但有機酸的含量不是越高越好，含量過高會導致腸道弱酸性環(huán)境被破壞，限制益生菌的生長繁殖，甚至影響機體排便功能。

2.2.3 過氧化氫的產(chǎn)生 共生或益生菌產(chǎn)生過氧化氫可能是對抗病原體的重要抗菌機制[41]，過氧化氫酶作用導致產(chǎn)生許多氧自由基，氧自由基通過干擾過氧化氫酶的活性而產(chǎn)生抗菌作用。過氧化氫抑制外來菌的定植，使入侵的微生物無法獲得足夠營養(yǎng)，以此抑制外來菌的增殖；降低病原菌的病原性，減少病原菌對腸道上皮細胞的侵襲，或通過上皮細胞內(nèi)擴散改變基因轉(zhuǎn)錄和信號轉(zhuǎn)導致使腸道病原菌死亡[42]。

2.2.4 鐵載體的釋放 鐵水平是導致腸道菌群改變的重要因素，在大多數(shù)腸道微生物的代謝和增殖中起著核心作用，鐵載體是由微生物產(chǎn)生的低分子量、有機、高親和力的一種Fe3+特異性的螯合劑，對Fe3+具有超強的絡合力。細菌可通過分泌鐵載體攝取Fe3+，鐵載體能夠與宿主體內(nèi)的轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白等鐵結(jié)合蛋白競爭Fe3+形成可溶性的Fe3+-鐵載體復合體進入細胞，F(xiàn)e3+被鐵還原酶還原滿足細菌對鐵的攝??；鐵載體通過剝奪競爭病原微生物的鐵來抑制它們的生長與增殖[43]。在此過程中，產(chǎn)生鐵載體的細菌將其環(huán)境中可用的對其他微生物至關(guān)重要的游離鐵隔離。

2.3 益生菌維持腸上皮屏障的穩(wěn)定

腸道屏障功能可以維持腸道上皮細胞的完整性，從而發(fā)揮腸道上皮細胞對生命體的保護作用。胃腸道上皮由一層黏液層覆蓋的細胞組成，黏液層不斷暴露于管腔內(nèi)容物和各種腸道細菌[44]。腸上皮屏障由黏液層、腸細胞和腸固有免疫系統(tǒng)組成，胃腸道屏障是維持上皮完整性、防止病原體感染和過度炎癥的關(guān)鍵防御機制[45]。因此，這一屏障的穩(wěn)定和維持對宿主是至關(guān)重要的。腸上皮的腸道屏障對抗有害抗原入侵的重要防御機制包括黏膜層、細胞間連接復合物以及抗菌肽和免疫球蛋白A 的分泌，一旦這些屏障功能受到干擾，細菌和食源性抗原就容易抵達黏膜下層，引發(fā)炎癥反應，從而導致腸道功能紊亂[46]。食用定植或非定植益生菌可增強屏障的完整性，通過增加上皮杯狀細胞的粘蛋白的分泌量來增強腸道屏障功能，有助于保護腸上皮免受腸道病原體和慢性炎癥的侵襲[47]。

腸上皮細胞覆蓋著一層內(nèi)外保護性的黏液層，其限制細菌的運動，并作為一種動態(tài)的防御屏障，抵御腸道病原體和其他潛在的有害抗原在腸內(nèi)定植。腸道病原體必須先穿透黏液層，然后才能到達腸上皮，而粘蛋白是上皮黏液層的主要大分子物質(zhì)，由腸道中的特殊杯狀細胞產(chǎn)生益生菌能夠通過促進腸粘蛋白和防御素的分泌來抑制病原體對腸道的粘附[48]。益生菌介導的黏液分泌增加可能是其與腸道致病菌相互作用預防感染、改善腸道屏障功能的關(guān)鍵機制。

由此可見，增強腸道上皮的防御屏障是至關(guān)重要的，益生菌定植可增強腸道上皮屏障的完整性，進一步促進黏液層的粘液分泌增加，粘附病原菌和病原體從而降低疾病的感染。

3 益生菌與免疫

3.1 益生菌參與免疫調(diào)節(jié)

益生菌對宿主固有和適應性免疫反應具有調(diào)節(jié)作用，這些細菌能夠調(diào)節(jié)樹突狀細胞（DCs）、單核細胞、巨噬細胞以及T 和B 淋巴細胞的功能，從而增強其對入侵腸道病原體的吞噬能力[49]。益生菌通過刺激宿主特異性和非特異性免疫反應，抑制GIT 中的病原體，進而預防腸道疾病。

益生菌能夠通過向樹突狀細胞發(fā)出信號，分泌抗炎細胞因子，如白介素10（IL-10），通過抑制抗體的產(chǎn)生而抑制炎癥因子的釋放，從而觸發(fā)先天性免疫系統(tǒng)的抗炎反應，在炎癥期間引起促炎細胞因子的減少。益生菌干擾核因子激活的B 細胞的κ-輕鏈增強（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信號通路，使免疫細胞的促炎細胞因子分泌下調(diào)。腸道病原體激活信號通路導致促炎細胞因子的分泌，近而嚴重破壞腸上皮屏障，益生菌通過抑制促炎細胞因子激活和趨化中性粒細胞調(diào)節(jié)炎癥反應，促進中性粒細胞的吞噬作用[50]。在炎癥過程中，益生菌作為媒介引起促炎細胞因子的減少緩解炎癥。

益生菌通過刺激腸道并產(chǎn)生抗體，特別是免疫球蛋白A（IgA）發(fā)揮作用。在腸腔釋放的抗體可以通過干擾病原體細胞膜上的粘附細胞受體來抑制病原體對腸道的粘附[51]。

一些益生菌菌株還可以通過影響宿主免疫吞噬細胞對腸道病原體的吞噬作用來調(diào)節(jié)宿主免疫機制。此外，益生菌不僅在臨床情況下影響吞噬細胞的活性，而且還會影響吞噬細胞的能力。

3.2 益生菌的免疫調(diào)節(jié)機制

益生菌的免疫調(diào)節(jié)機制主要包括黏膜屏障作用、增強巨噬細胞的吞噬作用、促進IgA生成等。益生菌可通過產(chǎn)生增強腸道黏膜屏障功能，抑制致病菌生長和粘附，調(diào)控免疫細胞活性及促進免疫因子產(chǎn)生等方式，調(diào)節(jié)機體免疫功能[52]。

3.2.1 黏膜屏障作用 益生菌與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道的生物屏障，能通過占位效應、營養(yǎng)競爭及其分泌的細菌素等各種代謝產(chǎn)物抑制條件致病菌的過度生長及外來病原菌的入侵，維持腸道的微生態(tài)平衡[53]。細菌在腸道內(nèi)按照一定的順序定植（需氧菌-兼性厭氧菌-厭氧菌）逐漸成為常駐菌群，在黏膜的特定部位有特定的細菌黏附，黏附是定植的第一步，益生菌在腸道黏膜上皮細胞表面黏附定植后進入菌群增殖的過程，最終形成穩(wěn)定的菌群。有益菌可發(fā)揮占位定植作用，競爭定植位點以阻止病原菌與腸道黏膜受體結(jié)合，益生菌的黏附還可以防止條件致病菌的易位，阻止條件致病菌向周圍不斷擴散而引發(fā)有關(guān)部位感染[54]。

益生菌進入消化道后被腸粘膜內(nèi)特有的M 細胞攝取，進而遞呈給巨噬細胞，益生菌表面的多種微生物相關(guān)分子模型與巨噬細胞的表面模式識別受體（PRR）相互作用，刺激它們產(chǎn)生下游效應器細胞因子，調(diào)節(jié)免疫相關(guān)反應[55]。

腸道黏膜與管腔內(nèi)容物和各種腸道菌群連續(xù)接觸。相對于近端腸段，小腸、盲腸和結(jié)腸區(qū)域的細菌定植量增加，因此，上皮和粘膜形成了調(diào)節(jié)細菌生長的機制以免受炎癥反應的控制，抑制直接接觸，并防止細菌脫位進入底層組織[40]。

3.2.2 增強巨噬細胞的吞噬功能 益生菌有激活巨噬細胞分泌活性蛋白的能力，增強免疫功能。一些益生菌能夠刺激巨噬細胞產(chǎn)生生理性炎癥反應和增強吞噬細胞的吞噬能力，易于與癌細胞結(jié)合，從而提高自身的免疫力。益生菌可激活不同部位巨噬細胞的吞噬活性，并增強其吞噬活性[56]。一些益生菌菌株也可以通過影響吞噬細胞對腸道病原體的吞噬作用來調(diào)節(jié)宿主免疫機制，益生菌及其抗原代謝物被微金細胞吞噬，在腸道相關(guān)淋巴組織中形成內(nèi)體，這些抗原被DCs 釋放和吸收，DCs 能攝取、加工及呈遞抗原，可將抗原運輸?shù)骄植苛馨徒Y(jié)，從而激活原始T 細胞和B 細胞，使其分化為不同的效應亞群，進而分泌相關(guān)細胞因子啟動免疫應答[57]。

3.2.3 強化分泌功能 益生菌提供微生物的作用，恢復腸上皮細胞功能，通過多種機制（如圖1）影響上皮屏障的完整性。包括對腸上皮細胞的直接影響，益生菌可增加粘蛋白和糖蛋白的分泌，促使杯狀細胞聚集形成黏液層；益生菌通過腸上皮細胞增加防御素等抗菌蛋白的分泌，幫助消除穿透黏液層的共生體或病原體；益生菌可增強細胞間連接復合體的穩(wěn)定性從而降低腸上皮對病原體和其他抗原的細胞間滲透性。大多數(shù)益生菌可以通過產(chǎn)生細菌素、有機酸等抗菌物質(zhì)來抑制腸道病原體；其與共生菌和腸道病原體競爭黏液層或腸上皮中的粘附位點，從而防止有害菌的定植，增強屏障功能；改變天然腸道菌群組成或基因表達，通過共生菌群增強腸道屏障的完整性[58]。

圖1 益生菌的調(diào)節(jié)機制[58]Fig.1 Regulatory mechanism of probiotics[58]

通過占位效應抑制病原體的粘附和生長，增強競爭性拮抗作用，分泌抗菌物質(zhì)，提高消化酶活性，合成有機酸等[59]。益生菌通過增強上皮細胞間緊密連接蛋白的合成，增加粘性糖蛋白的表達和釋放，從而改善上皮完整性和機械屏障功能，防止腸道微生物和內(nèi)毒素移位。益生菌還通過緊密連接和蛋白激酶C（PKC）的閉塞帶蛋白（ZO-2）的表達和重新分布，啟動緊密連接復合物重建介導的受損屏障功能的修復[60]。

益生菌還誘導上皮細胞釋放防御素，這種小肽具有抗細菌、抗真菌和抗病毒的活性，而且穩(wěn)定了腸道的屏障功能。益生菌通過腸細胞病原體受體的空間位阻抑制病原體的結(jié)合。益生菌的特定代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)不同細胞中的信號傳導和代謝途徑。益生菌代謝組分過氧化氫、胺、有機酸和細菌素等成分與宿主代謝途徑中的多個靶點相互作用，這些靶點可調(diào)控炎癥以及細胞增殖、分化和凋亡[61]。

3.2.4 調(diào)節(jié)細胞信號 一些益生菌能夠通過調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導來改變細胞因子的產(chǎn)生。它們可以通過抑制抑制劑的泛素化、干擾蛋白酶功能或通過受體γ依賴性信號級聯(lián)影響定位來阻止抑制劑的降解，而受體γ依賴性信號級聯(lián)又通過過氧化物酶增殖激活[62]。鼠李糖乳桿菌中的兩種可溶性蛋白質(zhì)促進腸上皮細胞存活和生長。這些蛋白質(zhì)通過激活抗凋亡因子和蛋白激酶B 抑制腫瘤壞死因子介導的凋亡。此外，它們還使上皮細胞中促凋亡的絲裂原激活蛋白激酶信號通路失活。

3.3 益生菌調(diào)節(jié)免疫的途徑

目前，研究最廣泛的益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌等，盡管益生菌的作用機制主要集中在GIT 上，但益生菌的作用并不局限于初始感染部位，益生菌可以通過免疫調(diào)節(jié)作用于全身（如圖2）。

圖2 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用[63]Fig.2 Immunomodulatory effects of probiotics[63]

益生菌的免疫機制涉及DCs、上皮細胞、T 調(diào)節(jié)細胞、效應淋巴細胞、自然殺傷T 細胞和B 細胞的改變[63]。腸道病原體存在時益生菌對粘膜免疫的調(diào)節(jié)作用。益生菌下調(diào)GIT 中促炎細胞因子（如IL-8）的分泌，益生菌或其產(chǎn)物可能通過抑制NF-κB 炎癥信號通路和影響IL-8 的分泌以及炎癥免疫細胞聚集在腸道損傷部位來抑制先天免疫反應（如途徑A）。NF-κB 信號通路被腸道病原體激活，導致腸道上皮組織嚴重炎癥（如途徑B）。樹突狀細胞的益生菌信號，刺激抗炎細胞因子如IL-10 的分泌，以應對腸道感染（如途徑C）。益生菌可增加固有層分泌IgA 漿細胞的水平，促進分泌型免疫球蛋白A（sIgA）穿過上皮細胞層胞飲并分泌到腔黏液層，限制和防止細菌對宿主組織的滲透（如途徑D）。

益生菌調(diào)節(jié)先天性和適應性免疫反應，促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟。益生菌通過啟動由Toll 樣受體、NF-κB、MAPK 和應激活化蛋白激酶（c-JNK）途徑組成的先天性免疫反應來調(diào)節(jié)宿主與病原體的相互作用。乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌可以通過清除病原體和調(diào)節(jié)腸上皮細胞的免疫反應來恢復宿主健康[64]。益生菌的抗炎作用主要通過Toll 樣受體、輔助性T 細胞17、調(diào)節(jié)性T 細胞或核因子κB 信號通路，減弱幾種細胞因子和趨化因子的合成，誘導抗炎分子合成[64]。

4 結(jié)語與展望

盡管益生菌對胃腸道微生物菌群與人體免疫調(diào)節(jié)的研究越來越多，但鑒于人體的胃腸道生態(tài)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的復雜性，闡明益生菌與胃腸道菌群和免疫系統(tǒng)的作用機制依舊是一項艱巨任務。為更好發(fā)揮益生菌在調(diào)理腸道菌群，預防或治療疾病方面的潛力，需要進一步深入研究益生菌-宿主機體微環(huán)境之間的互作機制。包括：益生菌-胃腸道微生物相互作用，尤其是益生菌株作用的分子機制；宿主的飲食和環(huán)境等因素對益生菌及微生物代謝產(chǎn)物影響；益生菌與菌群微生物代謝產(chǎn)物對宿主免疫影響的臨床轉(zhuǎn)化。總體來說，益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群，增強腸道屏障功能、緩解腸道炎癥、抑制腫瘤和刺激免疫等方面有重要作用，益生菌提供的臨床效益可能是多種機制共同作用的結(jié)果，故益生菌應用于臨床是大勢所趨，但目前國內(nèi)對益生菌分子水平機理研究較少，探討臨床治療使用的菌株類別、劑量，保留有效成分、控制負面影響，在分子水平上研究益生菌效應機制是可行的，為人類健康提供新的策略。