135例腎移植受者移植物丟失的原因分析

劉炎忠，柏宏偉，錢葉勇，李 超，肖 璐，朱 潤

1中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心泌尿外科醫(yī)學(xué)部，3中心麻醉手術(shù)室，北京 100039；2中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，北京100091

自20世紀(jì)90年代以來，腎移植受者移植腎存活率有了很大的提高。但絕大多數(shù)腎移植受者仍會(huì)出現(xiàn)腎功能逐漸惡化，最終移植腎功能衰竭［1］。因此，總結(jié)腎移植受者移植物丟失的原因是必要的。近20年來，有關(guān)這方面的研究報(bào)道不多，研究顯示移植物丟失原因主要是排斥反應(yīng)［2,3］或者是受者帶功能死亡［4］，其結(jié)論不一致，可能與其樣本量低有關(guān)（均不超過50例：如邱敏［2］曾報(bào)道27例、李曉北［3］曾報(bào)道47例、曾東揚(yáng)［4］曾報(bào)道47例等）。2002年國內(nèi)學(xué)者孫圣坤［5］曾報(bào)道159例移植腎切除主要原因?yàn)榕懦夥磻?yīng)130例（81.8%），次要原因?yàn)橥饪撇l(fā)癥13例（8.18%）。但該報(bào)道相對陳舊，不能反映我國目前的移植物丟失原因的現(xiàn)狀。由此可見，目前缺乏有關(guān)我國腎移植受者移植物丟失原因的大樣本、較新穎的研究報(bào)道。本研究基于對2002年以后在我中心行腎移植術(shù)并發(fā)生移植物丟失的135例受者進(jìn)行研究，深入探討了當(dāng)前形勢下我國移植腎丟失的原因及臨床特征，彌補(bǔ)了以往研究樣本量過少或研究報(bào)道過于陳舊的不足。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2002年1月1日～2022 年1月1日間在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心腎移植術(shù)后移植物發(fā)生丟失的135例受者臨床資料。所有實(shí)驗(yàn)均通過中國解放軍總醫(yī)院倫理審查（30920220702001001）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：受者年齡≥10歲且≤65歲；受者在我院行腎移植術(shù)后發(fā)生移植腎丟失；首次或二次腎移植；受者在我院定期隨訪或能夠通過查詢電子病歷或電話詢問詳細(xì)臨床資料者；術(shù)后免疫維持方案以CNI類+MMF/咪唑立賓+激素三聯(lián)抗排斥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：受者年齡≤10歲或≥65歲；受者并未在我院行腎移植術(shù)、并未發(fā)生移植腎丟失；3次或以上腎移植或多器官聯(lián)合移植；受者未在我院定期隨訪或無法通過查詢電子病歷或電話詢問詳細(xì)臨床資料者；除術(shù)中即發(fā)生移植腎被切除者外，術(shù)后并未以CNI類+MMF/咪唑立賓+激素三聯(lián)免疫維持治療。

1.3 免疫抑制方案

除術(shù)中移植腎即被切除的受者外，所有受者均接受巴利昔單抗或者淋巴細(xì)胞清除劑進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司（或環(huán)孢素A）+嗎替麥考酚酯（麥考酚鈉或咪唑立賓）+潑尼松三聯(lián)免疫抑制維持治療。

1.4 排斥反應(yīng)診斷依據(jù)［6,7］

排斥反應(yīng)的確診依據(jù)為移植病理學(xué)，即Banff 標(biāo)準(zhǔn)［6］。排斥反應(yīng)的臨床診斷依據(jù)為典型的臨床特征，且除外其他引起移植腎功能衰竭的可能危險(xiǎn)因素如BΚ病毒感染、移植腎梗阻性因素、移植腎周病原體感染、移植腎血管并發(fā)癥等等。典型的臨床特征參照腎移植排斥反應(yīng)臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019版）［7］。

1.5 受者移植物丟失的定義［1］

受者需要再次透析治療、受者帶功能死亡或者移植腎被切除。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)M表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 135例受者臨床特征

2002年1月1日～2022年1月1日在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心行腎移植術(shù)受者中，135例受者發(fā)生移植物丟失，其中，男性95 例，女性40 例，年齡為11～64（42.9±12.7）歲；移植腎存活時(shí)間為0～16.0年（2.7±3.5年）。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎62例，糖尿病腎病24例，高血壓腎病5例，多囊腎5例，雙腎先天性發(fā)育不良1例，腎結(jié)核1例以及37例原發(fā)病不詳；非親屬供腎123例，親屬供腎12例。96例受者以他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+潑尼松免疫維持治療，4例以他克莫司+咪唑立賓+潑尼松免疫維持治療，33例以環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松免疫維持治療，2例因術(shù)中切腎未行免疫維持治療（表1）。

表1 135例受者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of the 135 recipients(n,%)

2.2 受者移植物丟失的原因分析

135例受者移植物丟失原因分別為排斥反應(yīng)70例（51.8%）、受者帶功能死亡37例（27.4%）、外科并發(fā)癥12例（8.9%）（包括移植腎血管并發(fā)癥8例、移植腎輸尿管梗阻或狹窄4例）、藥物毒性4例（3.0%）、CRΚP感染4例（3.0%）、BΚ病毒相關(guān)性腎病3例（2.2%）、原發(fā)性無功能腎2例（1.5%）、原發(fā)病復(fù)發(fā)2例（1.5%）、腎前性急性腎衰1例（0.7%）。

2.3 受者發(fā)生排斥反應(yīng)臨床特征

經(jīng)移植病理學(xué)確診排斥反應(yīng)45例，包括T細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)24例、抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)3 例、T 細(xì)胞和抗體混合性排斥反應(yīng)15例、亞臨床排斥反應(yīng)3例；臨床診斷25例，其中6例高度懷疑抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)。45例病理確診排斥反應(yīng)的受者中，急性排斥反應(yīng)受者28例，慢性排斥反應(yīng)受者11例，急性排斥反應(yīng)合并慢性排斥反應(yīng)受者6例。受者發(fā)生排斥反應(yīng)可能誘因、治療方案及失敗原因分析見表2。

表2 70例受者發(fā)生排斥反應(yīng)臨床特征Tab.2 Clinical characteristics of 70 recipients with graft rejection(n,%)

2.4 受者發(fā)生帶功能死亡臨床特征

37例受者因感染性疾?。?7例）和非感染性疾?。?0例）而死亡。感染性疾病發(fā)病部位、病原菌、治療方案見表3；非感染性疾病包括腦出血4例（10.8%）、消化道潰瘍出血2例（5.4%）、心臟病2例（5.4%）、肺栓塞1例（2.7%）、骨髓抑制1例（2.7%）。

表3 27例受者因感染性疾病而死亡臨床特征Tab.3 Clinical characteristics of 27 recipients died from infectious diseases(n,%)

2.5 受者確診排斥反應(yīng)、帶功能死亡、外科并發(fā)癥時(shí)間分布

受者移植物丟失原因在時(shí)間分布上有差異。排斥反應(yīng)是移植物丟失主要原因（51.8%，70/135），但術(shù)后1年內(nèi)，受者帶功能死亡（47.8%，32/67）發(fā)生率高于排斥反應(yīng)(29.9%，20/67）。此外，排斥反應(yīng)、受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥均主要發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)；但排斥反應(yīng)在術(shù)后1年以后仍較多見，且在術(shù)后不同時(shí)間段分布比較均勻，而受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥在術(shù)后1年以后很少發(fā)生（圖1）。

圖1 受者確診排斥反應(yīng)、帶功能死亡、外科并發(fā)癥時(shí)間分布Fig.1 Time distribution of confirmed graft rejection,death with functional graft,and surgical complications.

2.6 探究不同亞組間移植物丟失原因的差異

135例受者中，尸體腎59例，心臟死亡后供腎（DCD）64例，親屬供腎12例（表1）。以供腎類型（尸體腎、DCD）進(jìn)行亞組分析，F(xiàn)ISHER精確檢驗(yàn)提示尸體腎組受者排斥反應(yīng)多于受者帶功能死亡（P=0.014，圖2A）；135例受者中，他克莫司免疫維持治療受者97例，環(huán)孢素免疫維持治療受者36例，2例未行免疫維持治療。以免疫維持方案（他克莫司、環(huán)孢素）進(jìn)行亞組分析，F(xiàn)ISHER精確檢驗(yàn)提示他克莫司組受者發(fā)生排斥反應(yīng)或受者帶功能死亡與環(huán)孢素組受者無明顯差異（P=0.377，圖2B）。

圖2 不同供腎類型（A）和免疫維持方案（B）受者移植物丟失原因的差異Fig.2 Comparison of causes of graft loss among recipients with different donor types(A)and immunomaintenance regimens(B).

3 討論

本研究中排斥反應(yīng)仍是移植物丟失主要原因，與國內(nèi)外研究一致［4,8,9］。急性排斥反應(yīng)是最常見排斥反應(yīng)，大多數(shù)在移植后早期，分為急性TCMR（占90%左右）和AMR（占10%左右）。急性TCMR多發(fā)生于移植后3個(gè)月內(nèi)，移植后1年內(nèi)偶有發(fā)生［7］。具有HLA錯(cuò)配數(shù)多、免疫抑制不夠、二次及以上移植、移植腎功能延遲恢復(fù)、高血壓、受者依從性差等因素的受者容易發(fā)生急性TCMR。輕中度急性TCMR（Banff 分級(jí)≤IB級(jí)）建議使用大劑量靜脈激素沖擊治療，重度急性TCMR（Banff分級(jí)≥ⅡA級(jí)）或者難治性TCMR建議使用ATG或ALG治療［7］。得到及時(shí)有效治療的急性TCMR預(yù)后良好；但是反復(fù)發(fā)作或程度嚴(yán)重的急性TCMR對移植腎功能影響大，預(yù)后不佳。本研究中排斥反應(yīng)組有12例受者排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作、8例未及時(shí)治療、4例誤診錯(cuò)過治療最佳時(shí)機(jī)，最終導(dǎo)致治療失敗。雖然有些原因難以避免，但對于反復(fù)發(fā)作排斥反應(yīng)受者，可能與大劑量激素沖擊治療的療程不夠有關(guān)，國內(nèi)曾有專家提出所謂耐激素排斥反應(yīng)可能與治療療程不夠有關(guān)，適當(dāng)延長靜脈激素使用天數(shù)（靜脈激素1 g 靜滴1次/d共5 d）可提高療效。本研究中排斥反應(yīng)發(fā)生有些與患者依從性不高有關(guān)，如減藥、停藥受者10例或復(fù)查間隔過長4例等，這些誘因是應(yīng)當(dāng)避免。國內(nèi)學(xué)者曾東揚(yáng)也曾報(bào)道腎移植受者移植腎失功有57.45%（27/47）歸因于依從性差［4］?？傊?，為減少因排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植物丟失，結(jié)合文獻(xiàn)［4,7］及本文研究結(jié)果，筆者提出建議：（1）及時(shí)、有效控制急性TCMR，避免排斥治療不及時(shí)或不徹底導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作或加重；（2）要不斷提高受者依從性；（3）醫(yī)者調(diào)整受者抗排斥藥物方案時(shí)，應(yīng)確保受者充分知曉。避免發(fā)生受者減藥后未按時(shí)加藥，停藥后未及時(shí)吃藥等情況發(fā)生；（3）急性AMR重在預(yù)防；（4）慢性排斥反應(yīng)尚無有效治療方案。

但是，和以往研究不同［2-5］，本研究發(fā)現(xiàn)：受者帶功能死亡超過了外科并發(fā)癥，成為了受者移植物丟失的第2大原因，并且在術(shù)后1年以內(nèi)，受者帶功能死亡超過了排斥反應(yīng)，成為了移植物丟失首要原因。分析這種變化的原因可能有以下3點(diǎn)：（1）2002年國內(nèi)學(xué)者孫圣坤［5］曾報(bào)道159 例移植腎切除主要原因?yàn)榕懦夥磻?yīng)130 例（81.8%），次要原因?yàn)橥饪撇l(fā)癥13例（8.18%）。但該報(bào)道相對陳舊，不能反映我國目前的移植物丟失原因的現(xiàn)狀；（2）2000年以后，新型強(qiáng)力免疫抑制CNI類及霉酚酸酯類藥物在國內(nèi)不斷應(yīng)用，排斥反應(yīng)的發(fā)生有所改善，但有時(shí)會(huì)帶來過度免疫抑制，易誘發(fā)感染導(dǎo)致受者帶功能死亡；（3）2015年1月1日開始，尸體供腎在我國行業(yè)內(nèi)正式取消，供腎來源換之以公民逝世后捐獻(xiàn)為主，尤其是DCD供腎開展初期，很多新的原因會(huì)導(dǎo)致移植物丟失，比如供腎感染導(dǎo)致移植腎被迫切除、供腎質(zhì)量不佳導(dǎo)致移植腎延遲回復(fù)，增加了感染幾率，易發(fā)生移植腎帶功能死亡。雖然感染仍是受者帶功能死亡主要原因［10］。但是，非感染性因素主要包括兩點(diǎn)：（1）受者基礎(chǔ)?。喝缒X出血4例、急性心梗1例；（2）手術(shù)或免疫抑制劑副作用：消化道出血2例、骨髓抑制1例、急性心衰1例和肺栓塞1例。

本研究還發(fā)現(xiàn)：受者移植物丟失原因在時(shí)間分布上有差異。排斥反應(yīng)是移植物丟失主要原因（51.8%，70/135），但術(shù)后1年內(nèi)，受者帶功能死亡（47.8%，32/67）發(fā)生率高于排斥反應(yīng)（29.9%，20/67）。此外，排斥反應(yīng)、受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥均主要發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)；但排斥反應(yīng)在術(shù)后1年以后仍較多見，且在術(shù)后不同時(shí)間段分布比較均勻，而受者帶功能死亡及外科并發(fā)癥在術(shù)后1年以后很少發(fā)生。這在以往研究中是未見報(bào)道的，其臨床意義在于：可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師在防治受者移植物丟失時(shí)，對術(shù)后不同時(shí)間段受者可采取不同策略。比如，對于術(shù)后1年以內(nèi)受者應(yīng)重點(diǎn)提防帶功能死亡，尤其是免疫力低下、基礎(chǔ)病較多、老年受者，不宜過度抗排斥治療導(dǎo)致受者死亡。而對于術(shù)后超過1年以上的受者可以適當(dāng)加強(qiáng)抗排斥治療，重點(diǎn)防止排斥反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，本研究進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量，對我中心近20年來135例腎移植受者進(jìn)行回顧性研究，得出了相對更加可靠、新穎的結(jié)論：（1）排斥反應(yīng)仍是移植物丟失主要原因，和以往研究結(jié)論一致［2-5］；（2）受者帶功能死亡超過了外科并發(fā)癥，成為移植物丟失的第2大原因；并且在術(shù)后1年以內(nèi)，受者帶功能死亡是最主要的原因，和以往研究結(jié)論不同［2-5］；（3）移植物丟失原因隨著術(shù)后時(shí)間的變化而變化，這在以往是未見報(bào)道。可以看出，這些不同結(jié)論和新發(fā)現(xiàn)，其臨床意義在于：（1）受者帶功能死亡發(fā)生率的增加，提醒了我們臨床醫(yī)師對其要提高認(rèn)識(shí)和加強(qiáng)預(yù)防；（2）移植物丟失原因在術(shù)后時(shí)間分布上有差異，為臨床上在不同時(shí)間段防治移植物丟失指明了方向。

此外，移植物丟失其他原因還有很多。比如，移植腎血管并發(fā)癥，移植腎血管相關(guān)并發(fā)癥包括腎動(dòng)脈狹窄、腎動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤形成、腎動(dòng)脈血栓形成或栓塞、腎靜脈血栓形成及腎動(dòng)靜脈破裂等類型［11］。該并發(fā)癥發(fā)生率低，但后果嚴(yán)重，往往導(dǎo)致移植腎丟失。其中，移植腎動(dòng)脈狹窄是腎移植后最常見的血管并發(fā)癥，占比為3%～23%，常發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月～2年［11］。藥物毒性，尤其是CNI類藥物毒性。研究［12,13］已證實(shí)CNI類藥物可以誘發(fā)慢性移植物纖維化，導(dǎo)致移植物丟失；盡早地減少CNI類藥物使用的劑量可以改善移植腎功能。本研究中CRΚP感染4例，因我院DCD開展初期，對該病認(rèn)識(shí)不足，最終切除了移植腎。但隨著后續(xù)經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和文獻(xiàn)報(bào)道［14,15］，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療移植腎供體來源耐藥肺炎克雷伯桿菌感染效果確切,且未見明顯不良反應(yīng)。因此，CRΚP感染導(dǎo)致移植腎切除，從目前來看，是可以避免的。本研究中還有2例受者因移植腎輸尿管反復(fù)狹窄而發(fā)生移植腎失功。目前研究［16,17］顯示開放手術(shù)或者腹腔鏡手術(shù)均可以治愈移植腎輸尿管狹窄；本研究中還有1例受者因移植腎輸尿管結(jié)石和1例受者因移植腎結(jié)石而發(fā)生移植腎失功。腎移植術(shù)后移植腎結(jié)石是一種相對少見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥,發(fā)病率為0.17%～1.80%［18］。內(nèi)鏡下手術(shù)可以治愈移植腎相關(guān)結(jié)石［19］。該4例患者由于依從性較差，最終治療效果不佳。研究［20,21］顯示，BΚVAN可以導(dǎo)致移植物丟失，但減少維持性免疫抑制劑使用、及抗病毒治療是治療BΚVAN的良好策略。本研究中，原發(fā)性無功能腎、受者原發(fā)腎病復(fù)發(fā)、急性腎衰等因素導(dǎo)致移植物丟失罕見，但有研究表明腎移植術(shù)后早期尤其是術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)移植物丟失主要因素為原發(fā)性移植腎無功能［22,23］。

總之，本研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對我中心近20年來135例腎移植受者進(jìn)行回顧性研究，得出了相對更加可靠、新穎的結(jié)論：（1）排斥反應(yīng)仍是移植物丟失主要原因，和以往研究結(jié)論一致［2-5］；（2）受者帶功能死亡超過了外科并發(fā)癥，成為移植物丟失的第2大原因；并且在術(shù)后1年以內(nèi)，受者帶功能死亡是最主要的原因，和以往研究結(jié)論不同［2-5］；（3）移植物丟失原因隨著術(shù)后時(shí)間的變化而變化，這在以往是未見報(bào)道。可以看出，這些不同結(jié)論和新發(fā)現(xiàn)，其臨床意義在于：（1）受者帶功能死亡發(fā)生率的增加，提醒了我們臨床醫(yī)師對其要提高認(rèn)識(shí)和加強(qiáng)預(yù)防；（2）移植物丟失原因在術(shù)后時(shí)間分布上有差異，為臨床上在不同時(shí)間段防治移植物丟失指明了方向。