膿毒癥心肌損傷的新型治療藥物研究進(jìn)展

吳劉麗，趙景霖，賈雄飛，毛小琴

1 昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 云南省第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，昆明 650500；2 昆明市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科；3 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院檢驗(yàn)科

膿毒癥是由細(xì)菌、真菌或病毒等病原體侵入機(jī)體后引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，全球每年有超過3 000 萬人受到膿毒癥的影響，其中超過600 萬人因膿毒癥而死亡，病死率高達(dá)30%。膿毒癥常累及多種器官及系統(tǒng)，其中心臟較易受到膿毒癥的損傷。膿毒癥引起的心肌損傷（SIMI）發(fā)生率約為40%，病死率高達(dá)70%～90%［1］。SIMI會導(dǎo)致心臟功能減弱，包括急性左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低、雙心室擴(kuò)張、心肌收縮及舒張功能障礙，導(dǎo)致心臟泵血功能下降，從而引發(fā)全身性血液循環(huán)障礙和器官灌注不足。現(xiàn)有研究表明，SIMI 的潛在致病機(jī)制包括過度心臟炎癥反應(yīng)、異常代謝能量（心肌能量代謝障礙和線粒體功能障礙）、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞死亡（凋亡、焦亡和鐵死亡）等［2］。由于SIMI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且病情進(jìn)展快速，臨床上尚未出現(xiàn)治療SIMI 完全有效的藥物，而傳統(tǒng)藥物（抗生素、糖皮質(zhì)激素、正性肌力藥物、他汀類藥物等）在治療SIMI 方面的效果并不理想。近年一些研究發(fā)現(xiàn)了可以有效減輕SIMI的新型藥物，如天然來源的植物化學(xué)物質(zhì)和某些生物活性物質(zhì)，可針對相應(yīng)抗炎靶點(diǎn)或通路來下調(diào)炎癥因子表達(dá)或抑制心肌細(xì)胞死亡，有效改善心功能并減輕心臟炎癥反應(yīng)，從而減輕SIMI。本文總結(jié)了近年來SIMI 的新型治療藥物，為其治療提供新的視角和策略。

1 治療膿毒癥心肌損傷的植物化學(xué)物質(zhì)

植物化學(xué)物質(zhì)是植物性食品中含有的非營養(yǎng)性生物活性物質(zhì)，可通過減輕炎癥反應(yīng)、減弱氧化應(yīng)激、改善代謝等來發(fā)揮預(yù)防及治療SIMI 的作用，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，植物化學(xué)物質(zhì)主要分為多酚類化合物、萜類以及皂苷類、生物堿類等。

1.1 多酚類化合物 多酚類化合物主要包括黃酮類、酚酸類、多酚酰胺等，黃酮類化合物主要包括花青素、異黃酮（地奧司明、原花青素B2、木犀草素和葛根素）等，酚酸類主要包括芪類化合物和木脂素化合物（白藜蘆醇、紫檀芪和芝麻素等）。

地奧司明是一種來源于柑橘樹的抗氧化和抗菌的黃酮類化合物。王曉婉等［3］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，地奧司明處理能顯著下調(diào)脂多糖（LPS）引起的大鼠血清炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1 表達(dá)，減少活性氧（ROS）產(chǎn)生，改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷和線粒體功能障礙，從而減輕SIMI。

原花青素B2是一種廣泛存在于葡萄汁、紅酒和可可中的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。JIANG 等［4］研究表明，原花青素B2可抑制NF-κB 活化和NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）信號通路，降低TNF-α、IL-1β 表達(dá)，從而抑制LPS 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。另外，原花青素B2可降低促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3和B 細(xì)胞淋巴瘤2 相關(guān)X 蛋白（Bax）蛋白表達(dá)，增加抗凋亡蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤2（Bcl-2）蛋白表達(dá)，阻止LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而減輕心肌損傷。

木犀草素主要存在于水果、蔬菜和草本植物中，具有多種生物學(xué)作用，包括抗氧化、抗腫瘤和抗過敏作用。研究表明，木犀草素可激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1），抑制炎癥反應(yīng)，或通過腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/Unc-51 樣激酶1（ULK1）信號通路促進(jìn)自噬，從而減輕LPS誘導(dǎo)的心肌損傷［5］。

葛根素是從葛根中提取的異黃酮，具有抗炎、抗氧化等生物學(xué)作用。ZHOU等［6］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素通過抑制Toll 樣受體4（TLR4）/NF-κB/c-Jun N 末端激酶（JNK）信號通路而抑制炎癥反應(yīng)，可降低膿毒癥大鼠血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，減少氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡和AMPK磷酸化，從而抑制鐵死亡、發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

白藜蘆醇是天然抗氧化劑，參與細(xì)胞代謝、抗炎癥、抗氧化和抗衰老等多種生物過程。SHANG 等［7］通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可促進(jìn)LPS 干預(yù)的大鼠心肌組織磷酸化磷脂酰肌醇3 激酶（p-PI3K）、磷酸化蘇氨酸蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）表達(dá)，激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路，顯著降低NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β 表達(dá)，從而減輕SIMI。 ZENG 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過上調(diào)SIRT1/核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（NRF2）信號通路抑制鐵死亡，從而減輕SIMI。

紫檀芪來源于紫檀、葡萄、藍(lán)莓和花生等植物，具有抗炎、抗病毒和抗氧化等多種生物活性。ZHANG 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，紫檀芪通過降低血清IL-1α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、IL-1β 水平及NLRP3 蛋白表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)；通過降低膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ和α-平滑肌蛋白表達(dá)，抑制膿毒癥小鼠心臟纖維化；通過降低尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）1、NOX2 和NOX4 mRNA 表達(dá)，減少ROS 產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激，從而減輕SIMI。

芝麻素是從芝麻中提取的木脂素化合物，具有抗炎、抗病毒、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等多種生物活性。李晨霏等［9］研究表明，芝麻素可升高LVEF、左心室短軸縮短率（LVFS）并降低肌酸肌酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH），同時通過降低IL-1β、IL-18、TNF-α、MCP-1 mRNA 表達(dá)而緩解炎癥反應(yīng)，通過降低Bax 蛋白表達(dá)、升高Bcl-2 蛋白表達(dá)而減少細(xì)胞凋亡，從而對SIMI具有減輕作用。

1.2 萜類化合物 萜類化合物具有抗炎和抗菌活性，有助于減輕膿毒癥患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和感染。阿江欖仁酸是青錢柳葉中的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗壞死、抗凋亡等作用。ELSAWY等［10］研究發(fā)現(xiàn)，LPS 刺激前用阿江欖仁酸預(yù)處理可升高超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）和GSH水平，降低MDA水平，從而減輕氧化應(yīng)激；同時可降低C 反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-1 和TNF-α 水平，并升高IL-4、IL-10 水平，從而緩解心臟炎癥反應(yīng)；并可減少LPS 誘導(dǎo)的Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 表達(dá)升高，抑制細(xì)胞凋亡，最終緩解LPS 刺激引起的心臟損傷。但是，目前萜類化合物在膿毒癥治療中的確切作用尚未明確，需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來確定其療效和安全性。

1.3 皂苷類 麥冬皂苷D 是存在于麥冬中的皂苷類成分，具有增強(qiáng)心血管功能、抗炎和抗氧化等作用。張光晨等［11］研究發(fā)現(xiàn)，麥冬皂苷D 通過CYP2J/PLB/SERCa2a 通路增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+攝取能力，從而穩(wěn)定Ca2+濃度，并抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。辛穎等［12］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥大鼠給予麥冬皂苷D 干預(yù)后，其心肌損傷減輕、心功能改善，血清CK-MB、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）和炎癥因子水平均降低，自噬相關(guān)蛋白（LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ、Beclin-1）、PINK1 和parkin 蛋白表達(dá)均升高，提示麥冬皂苷D可促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而減輕SIMI。

1.4 生物堿化合物 石蒜堿是存在于中藥石蒜中的異喹啉生物堿，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抑制膽堿酯酶和保護(hù)心血管等作用。ZHAO 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，石蒜堿預(yù)處理可提高小鼠生存率、膿毒癥評分、血液生化常規(guī)指標(biāo)，改善LPS 損傷后小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能，降低TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。另外，石蒜堿可通過激活A(yù)MPK通路，改善線粒體功能，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕SIMI。

川芎嗪是川芎中分離提取的生物堿。孫芳園等［14］利用LPS誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞建立SIMI細(xì)胞模型，給予川芎嗪干預(yù)后結(jié)果顯示能降低LDH、ROS 水平，降低TLR4、髓樣分化因子（MyD88）mRNA 及蛋白表達(dá)，降低IL-1β、TNF-α 和IL-6 表達(dá)，從而對LPS 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

以上提示，植物化學(xué)物質(zhì)在SIMI 的治療中具有很大潛力，優(yōu)點(diǎn)在于其天然來源、多種生物活性、可持續(xù)性生產(chǎn)以及安全性較高等，使其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，可能是預(yù)防和治療SIMI 的關(guān)鍵物質(zhì)。

2 治療膿毒癥心肌損傷的生物活性物質(zhì)

生物活性物質(zhì)是指在生物體內(nèi)參與生物學(xué)過程、調(diào)節(jié)生理功能或?qū)?xì)胞產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，這些分子在生物體內(nèi)具有重要的生物學(xué)功能，是維持生命和健康的關(guān)鍵組成部分。生物活性分子包括但不限于激素、細(xì)胞因子、維生素、生物色素等幾類。

2.1 激素 激素在SIMI 治療中的作用主要有抑制炎癥反應(yīng)、降低心肌損傷程度和改善心臟功能。褪黑素（MT）是松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等生物學(xué)功能。DI 等［15］通過動物研究表明，MT 預(yù)處理有助于恢復(fù)膿毒癥和SIMI 動物模型的LVEF 和LVFS，并改善其心臟功能，其機(jī)制可能與抑制IL-1α、IL-1β、IL-6 和MCP-1 mRNA 表達(dá)來減輕炎癥反應(yīng)，增加GPx、CAT 和SOD水平并清除ROS 產(chǎn)生以恢復(fù)線粒體功能有關(guān)。SU 等［16］研究結(jié)果表明，MT 預(yù)處理可抑制NF-κB 活化，并降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、NLRP3、Caspase-1和GSDMD 表達(dá)，從而抑制H9c2細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和焦亡，最終減輕LPS 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。

鳶尾素是一種糖基化蛋白激素。LI等［17］研究表明，鳶尾素通過阻斷TLR4/NLRP3 信號通路來抑制炎癥反應(yīng)，通過升高Bcl-2和降低Bax、Caspase-3表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，通過降低Caspase-1、NLRP3、IL-1β和GSDMD水平來抑制細(xì)胞焦亡，從而減輕SIMI。

Adropin 是能量平衡相關(guān)基因編碼的一種分泌性多肽激素，外源性Adropin 具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。吳霽等［18］研究表明，外源性重組Adropin預(yù)處理后能提高膿毒癥小鼠的LVEF 和LVFS，降低血清、心肌組織中的IL-6、TNF-α 表達(dá)及Caspase-3、Bax表達(dá)，并提高Bcl-2水平，從而減輕LPS誘導(dǎo)的心肌損傷；外源性重組Adropin 還可能通過降低ROS水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕SIMI。

然而，激素治療也存在一些風(fēng)險和潛在不良反應(yīng)，如免疫抑制和感染風(fēng)險，在使用時需要考慮激素的用量、用藥頻率和療程，不宜隨意更改。

2.2 細(xì)胞因子 IL-37 和IL-38 是IL-1 家族中的抗炎細(xì)胞因子，具有抗炎作用，可為SIMI 提供新的研究靶點(diǎn)。LI等［19］研究表明，IL-37可抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞中LPS 誘導(dǎo)的 MCP-1、ICAM-1 產(chǎn)生和NFκB 活化，從而減輕心肌炎癥，具有預(yù)防老年膿毒癥小鼠的心功能障礙的作用。又有研究表明，IL-37和IL-38 均可通過抑制巨噬細(xì)胞凋亡和NLRP3 炎癥小體活化來抑制炎癥反應(yīng)，從而改善SIMI［20］。

脂聯(lián)素是影響心臟功能的關(guān)鍵脂肪細(xì)胞因子，已被證明可減少阿霉素誘發(fā)的心肌病。研究顯示，脂聯(lián)素可通過抑制心臟炎癥來預(yù)防LPS誘導(dǎo)的急性心臟損傷［21］。李旺春等［22］研究表明，脂聯(lián)素可通過抑制膿毒癥大鼠心肌凋亡、炎癥因子釋放和增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力來減輕SIMI。

2.3 維生素 膿毒癥患者多出現(xiàn)營養(yǎng)不良、蛋白質(zhì)耗竭和液體失衡。對于膿毒癥患者而言，維持細(xì)胞功能和免疫系統(tǒng)所需的維生素和礦物質(zhì)是至關(guān)重要的。維生素可能有助于維持免疫系統(tǒng)的正常功能，促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)和再生。SHATI 等［23］研究表明，維生素C 預(yù)處理可降低膿毒癥大鼠MDA 表達(dá)、增加SOD活性，減少氧化應(yīng)激和炎癥因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。ZHANG 等［24］研究表明，維生素C可通過ROS-Akt/mTOR 信號通路抑制細(xì)胞焦亡，從而保護(hù)H9c2 細(xì)胞免受LPS 誘導(dǎo)的損傷。礦物質(zhì)對于維持體內(nèi)電解質(zhì)平衡和正常生理功能至關(guān)重要，有助于維持心臟細(xì)胞的正常功能。此外，維生素D對于免疫系統(tǒng)和骨骼健康也具有重要作用；硒元素可改善心功能、緩解炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡，從而有效保護(hù)小鼠免受LPS 誘導(dǎo)的心臟損傷［25］。

2.4 生物色素 黑色素是各種生物體中的一種內(nèi)源性生物分子，具有清除自由基及ROS 的作用，人工合成的黑色素納米顆粒（MNPs）可以同時結(jié)合黑色素與納米顆粒的某些優(yōu)良性質(zhì)，已廣泛應(yīng)用于ROS 相關(guān)疾病的抗氧化治療。LIU 等［26］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠單劑量靜脈注射MNPs，可有效減少炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，升高LVEF和LVFS，通過降低MDA 和增加心臟組織中的SOD來緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)。另外，MNPs 可通過螯合鐵以及清除ROS 來抑制心肌細(xì)胞鐵死亡，從而提高小鼠的心臟功能和存活率。

3 治療膿毒癥心肌損傷的其他新型藥物

3.1 抗組胺藥 抗組胺藥是一類用于抑制組胺釋放或作用，從而減輕過敏反應(yīng)的藥物，并不直接對SIMI 發(fā)揮作用。氯馬斯汀是第一代抗組胺劑，常用于治療過敏及感冒。WANG 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，氯馬斯汀可提高膿毒癥大鼠的存活率，降低血清cTnI 水平；通過增加自噬體濃度、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin 1（BECN1）表達(dá)，而減弱心肌細(xì)胞凋亡并改善體內(nèi)外線粒體超微結(jié)構(gòu)，并可以增加ATP 含量、降低線粒體ROS 水平，從而緩解SIMI。普拉克索常用于治療帕金森病及其綜合征。彭成歡等［28］研究表明，普拉克索可降低心肌細(xì)胞Ca2+濃度、減輕線粒體過氧化損傷，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的異常開放，保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，從而減輕心功能損傷；而線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的異常開放可能是引起大鼠SIMI 的機(jī)制之一，因此普拉克索可能成為減輕SIMI的新藥物。

3.2 抗心絞痛藥物 尼可地爾是ATP 敏感的鉀離子通道開放藥，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上注射尼可地爾能進(jìn)一步改善SIMI、改善心功能、穩(wěn)定病情、改善預(yù)后，且該藥不良反應(yīng)發(fā)生率低、安全性高，可作為一種新型臨床用藥選擇。

3.3 鎮(zhèn)痛類藥物 鎮(zhèn)痛措施可幫助患者控制病情進(jìn)展、減輕臟器及組織損傷，常用于鎮(zhèn)痛的藥物包括阿片類藥物、非甾體類抗炎藥和COX-2 抑制劑等。WANG 等［29］研究表明，右美托咪定可減輕膿毒癥誘導(dǎo)的血紅素氧合酶過表達(dá)，并通過增強(qiáng)GPX4 表達(dá)而抑制鐵死亡，這可能是緩解SIMI 的主要機(jī)制之一。瑞芬太尼是μ-阿片受體激動劑之一。LEI等［30］研究表明，瑞芬太尼可降低PCT、CRP、cTnT、N 末端B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，從而緩解SIMI患者的炎癥反應(yīng)，可通過下調(diào)H9c2心肌細(xì)胞中的蛋白激酶Cβ2（PKCβ2）活化和抑制細(xì)胞自噬來減輕LPS 誘導(dǎo)的氧化損傷，從而減輕心肌損傷。因此，鎮(zhèn)痛類藥物可作為輔助治療手段來減輕SIMI。

綜上所述，越來越多的新型治療藥物顯示對SIMI 有顯著療效，其中植物化學(xué)物質(zhì)主要包括多酚類化合物、萜類以及皂苷類、生物堿類等，可通過減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、改善代謝等來發(fā)揮預(yù)防及治療SIMI 的作用；生物活性物質(zhì)主要包括激素、細(xì)胞因子、維生素和生物色素等，可以針對相應(yīng)抗炎靶點(diǎn)或通路來下調(diào)炎癥因子表達(dá)或抑制細(xì)胞死亡，從而改善SIMI；還有一些其他藥物，如抗組胺藥、抗心絞痛藥和鎮(zhèn)痛類藥等，均可能是SIMI 的潛在治療藥物。但目前上述新型治療藥物的安全性和療效尚有爭議，仍然需要更多臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。