機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測模型在結(jié)直腸癌篩查中的應(yīng)用進(jìn)展

周龍妹，王艷玲，尹春英，孫瑋螺，何培元

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北承德 067000

根據(jù)國際癌癥研究中心（IARC）的報(bào)告《GLOBOCAN》顯示，結(jié)直腸癌（CRC）成為了全球第三大常見惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第二大原因［1］。因此，對CRC 進(jìn)行早期診斷及早期治療十分重要。人工智能（AI）作為計(jì)算機(jī)科學(xué)中的一個(gè)子領(lǐng)域，其目的就是高效地完成人類布置的任務(wù)。AI 是各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法（ML）的總稱，ML 作為一種可以從計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)中進(jìn)行學(xué)習(xí)、并創(chuàng)建模型對任務(wù)進(jìn)行預(yù)測和識別的方法，大大提高了臨床工作效率，臨床AI 可以從復(fù)雜繁多的數(shù)據(jù)中找到可以協(xié)助診斷與治療的相關(guān)信息，輔助醫(yī)生進(jìn)行疾病診斷、疾病分層［2］、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測［3］、治療方案及［4］預(yù)后結(jié)果［5-6］的提出，通過應(yīng)用計(jì)算機(jī)及數(shù)學(xué)建模對影像學(xué)、病理學(xué)及其他相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床上的相關(guān)研究，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)進(jìn)步的有效階梯［7］。ML 大致可以分為三類，監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)及強(qiáng)化學(xué)習(xí)。監(jiān)督學(xué)習(xí)是根據(jù)給出的標(biāo)簽來訓(xùn)練模型，其回歸模型包括K-近鄰（KNN）、線性回歸（LR）、邏輯回歸（LR）、支持向量機(jī)（SVM）、決策樹（DT）和隨機(jī)森林（RF）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）。無監(jiān)督學(xué)習(xí)沒有特定的標(biāo)簽，而是讓計(jì)算機(jī)本身去分類，包括k-means 聚類、層次聚類和主成分分析（PCA）。而強(qiáng)化學(xué)習(xí)普適性強(qiáng)，主要基于決策進(jìn)行訓(xùn)練，算法根據(jù)輸出結(jié)果的成功或錯(cuò)誤來訓(xùn)練自己，通過大量經(jīng)驗(yàn)訓(xùn)練優(yōu)化后的算法能夠給出較好的預(yù)測。類似有機(jī)體在環(huán)境給予的獎(jiǎng)勵(lì)或懲罰的刺激下，逐步形成對刺激的預(yù)期，產(chǎn)生能獲得最大利益的習(xí)慣性行為。在運(yùn)籌學(xué)和控制論的語境下，強(qiáng)化學(xué)習(xí)被稱作近似動態(tài)規(guī)劃（ADP）。ML預(yù)測模型可以與醫(yī)學(xué)圖像（放射組學(xué)）和臨床數(shù)據(jù)中挖掘的大量定性和定量信息相結(jié)合，以幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行基于證據(jù)的決策過程［8］。本文對基于結(jié)腸鏡檢查、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、微環(huán)境、病理學(xué)檢查的ML 預(yù)測模型在CRC 篩查中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，旨在為使用AI 提高CRC 的篩查效果提供一定的理論依據(jù)。

1 基于結(jié)腸鏡檢查的ML 預(yù)測模型在CRC 篩查中的應(yīng)用

確診CRC 的金標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸鏡檢查［9］，自結(jié)腸鏡檢查廣泛應(yīng)用于臨床，CRC發(fā)病率明顯下降，2014—2018 年50 歲及以上人群CRC 發(fā)病率每年下降約2%［10］。然而最近一項(xiàng)研究表明，約25%的結(jié)直腸腫瘤在結(jié)腸鏡檢查中被遺漏，是因?yàn)橛行┎∽兺庥^小且為扁平狀，甚至位于腸道彎曲處或褶皺處的盲區(qū)，腸道黏膜未充分暴露［11］。也有研究表明，在進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)，如有第二個(gè)觀察者協(xié)助操作者，則CRC 檢出率也會增加，從而暴露了人工檢查的劣勢［12］。目前在內(nèi)窺鏡方面主要應(yīng)用的AI 為深度學(xué)習(xí)法，經(jīng)過大量樣本進(jìn)行訓(xùn)練，計(jì)算機(jī)自動提取特定的特征，進(jìn)行“思考”與“學(xué)習(xí)”，從而構(gòu)建模型；當(dāng)下一次遇見此特征時(shí)，該模型可以做出準(zhǔn)確判斷。該方法既可以減少在結(jié)腸鏡檢查過程中的人為錯(cuò)誤，也可以降低病變漏檢率。研究顯示，AI 輔助結(jié)腸鏡的檢測性能高于單獨(dú)結(jié)腸鏡檢查，且有助于降低腺瘤的漏檢率［13-14］。眾所周知，增生性小息肉幾乎不會演變?yōu)閻盒阅[瘤，因此增生性小息肉的觀察、切除甚至病理檢查會造成不必要的時(shí)間、金錢及勞動浪費(fèi)。據(jù)報(bào)道，受過專業(yè)訓(xùn)練的內(nèi)鏡醫(yī)師能識別病變特征的準(zhǔn)確性＜80%［15］。然后AI 則彌補(bǔ)了這一缺點(diǎn)，AI 可以準(zhǔn)確識別病變的特征，從而做出準(zhǔn)確判斷，減少不必要的浪費(fèi)。

2 基于腫瘤標(biāo)志物的ML 預(yù)測模型在CRC 篩查中的應(yīng)用

近年來，腫瘤標(biāo)志物在腫瘤診斷方面得到了廣泛的應(yīng)用。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有較高的特異度，可用于腫瘤篩查、診斷、療效及預(yù)后評估、復(fù)發(fā)預(yù)測等。目前，用于篩查CRC 的標(biāo)志物很多，如血液中的癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糞便中的黏結(jié)蛋白聚糖2（SDC2）、ADHFE1 基因及潛血、尿液中的有機(jī)化合物、唾液中的氨基酸等，但是其敏感度、特異度的結(jié)論不一，并且有些標(biāo)志物與生物信息上的表達(dá)并不一致［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)，將ML 與生物信息學(xué)技術(shù)相結(jié)合，可以提高CRC 生物標(biāo)志物的診斷準(zhǔn)確性［18］。支持向量機(jī)（SVM）作為ML 的一種，在生物信息學(xué)中發(fā)揮了重要作用。SVM 能夠識別兩個(gè)數(shù)據(jù)集中的特征，從而進(jìn)行歸納總結(jié)。有研究使用SVM 模型預(yù)測幾種生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示該模型可以有效區(qū)分CRC 與正常人群。HAMMAD 等［19］應(yīng)用ML鑒定了10個(gè)對CRC具有診斷及預(yù)后預(yù)測價(jià)值的關(guān)鍵基因，結(jié)果顯示其診斷CRC 的曲線下面積（AUC）均超過0.92，表明其預(yù)測效能較好。KUWABARA 等［20］對CRC 組及健康組基因進(jìn)行差異性分析，利用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)（WGCNA）獲得腫瘤相關(guān)基因模塊，并結(jié)合LASSO 機(jī)算法提取的特征診斷CRC，構(gòu)建相關(guān)模型，結(jié)果顯示最終模型的準(zhǔn)確率為99.81%。KUWABARA 等［21］通過ML 中的決策樹來評估定量代謝物對CRC 的辨別能力，并分析了CRC 相關(guān)的異常唾液代謝產(chǎn)物，從而建立一組新的生物標(biāo)志物，并證實(shí)其診斷效能高于以往的傳統(tǒng)標(biāo)志物。

3 基于影像學(xué)檢查的ML 預(yù)測模型在CRC 篩查中的應(yīng)用

當(dāng)患者因身體情況無法進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，并懷疑有腸道病變時(shí)，CT 結(jié)腸鏡（即虛擬結(jié)腸鏡，CTC）也可以作為首選檢查，該檢查定位腸道病變依賴于3D 或4D 重建。研究表明，CTC 診斷直徑≥10 mm 腺瘤的敏感度為92%、特異度為96%，診斷直徑≥6 mm腺瘤的敏感度為86%、特異度為80%［22］。但是，CTC對直徑＜6 mm 的病變檢出率不容樂觀，并且對扁平息肉（通常為廣基鋸齒狀腺瘤）的診斷敏感度較低［23］。雖然通過造影技術(shù)可以提高扁平息肉的檢出率［24］，但是由于缺乏專業(yè)的影像學(xué)醫(yī)生及專門的成像中心，所以也無法提高對微小病變的檢出率。為了解決這個(gè)問題，提高CTC 的診斷性能及圖像質(zhì)量，基于AI 的算法走進(jìn)了我們的視野。SONG 等［25］提出了一種包括梯度和曲率的虛擬病理模型，結(jié)果顯示在區(qū)分CTC 與非腫瘤病變的過程中，作者僅通過使用圖像強(qiáng)度擴(kuò)展到同時(shí)使用高階分化，該模型的AUC 即可從0.74 提高到0.85。ZIEMLEWICZ等［26］應(yīng)用新的基于CTC 檢查的ML 模型來對腸道息肉進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示其敏感度為91.3，大大提高了診斷效能。

4 基于腸道微環(huán)境的ML 預(yù)測模型在CRC 篩查中的應(yīng)用

腸道微生物群是指各種在腸腔中定居的細(xì)菌構(gòu)成的生態(tài)系統(tǒng)，包括益生菌和致病菌，這兩種菌群存在相互制約的關(guān)系，當(dāng)腸道生物群的平衡遭到破壞，致病菌將增加、益生菌減少，從而造成腸道菌群紊亂甚至是炎癥的發(fā)生［27］。核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌、大腸桿菌及厭氧消化鏈球菌等微生物菌群均參與了CRC 的發(fā)生發(fā)展，某些微生物代謝產(chǎn)物與致癌物質(zhì)發(fā)揮作用的過程是一致的［28］。因此，目前有很多研究將這些致病菌作為篩查CRC 的標(biāo)志物。但是由于各種原因，并不是所有CRC 患者都能檢測到這些致病菌，而且有些細(xì)菌在非CRC 患者中也可以檢測到。因此，如果僅使用這些細(xì)菌作為CRC 標(biāo)志物，其敏感度和特異度均是不盡人意的。為了彌補(bǔ)這一不足，研究人員通過ML 對腸道菌群進(jìn)行分析，檢測CRC 患者與健康人群之間的腸道菌群豐度差異。ZELLER 等［29］的研究通過ML 獲得了基于腸道菌群診斷CRC 的相關(guān)模型，其AUC 達(dá)到0.85，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了單獨(dú)應(yīng)用腸道菌群作為CRC 標(biāo)志物的診斷性能。KONISHI 等［30］通過ML 對CRC 進(jìn)行診斷，其真陽性率大幅升高，并且在不同城市或不同結(jié)直腸部位收集的樣本間真陽性率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明基于腸道微生物群的ML 預(yù)測模型可用于CRC的篩查。

5 基于病理學(xué)檢查的ML 預(yù)測模型在CRC 篩查中的應(yīng)用

組織病理學(xué)切片圖像作為診斷CRC 的金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)揮著不可替代的作用［31-32］。但是一張病理切片上存在數(shù)萬個(gè)細(xì)胞，可能會存在一些人眼難以識別的細(xì)微特征，這些特征可能包含有關(guān)診斷和臨床結(jié)果的重要信息。由于全幻燈片掃描技術(shù)的進(jìn)步，我們可以訪問到高分辨率的數(shù)字全幻燈片圖像，甚至可以達(dá)到20～40 倍。隨著高分辨率全幻燈片數(shù)據(jù)量的增加，計(jì)算機(jī)輔助全幻燈片分析越來越受到重視，該技術(shù)不僅加快了分析過程，而且結(jié)果也更精確。計(jì)算機(jī)視覺處理算法與基于深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合，從圖像分類［33］、腫瘤區(qū)域分割［34］、腫瘤微環(huán)境分析［35］、端到端預(yù)后預(yù)測［36］等多個(gè)方面大大加快了計(jì)算機(jī)對整個(gè)幻燈片圖像的輔助分析。XIAO等［37］利用HE 染色后病理圖像的形態(tài)學(xué)特征，證實(shí)在腫瘤區(qū)域分割深度學(xué)習(xí)模型的幫助下，從腫瘤區(qū)域細(xì)胞中提取的特征比從整個(gè)幻燈片中隨機(jī)選擇的區(qū)域預(yù)測結(jié)果更好；并且腫瘤分割模型具有良好的生存分析和交叉驗(yàn)證性能，可以對預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。HAMIDA 等［38］基于ML 建立了一個(gè)CRC 預(yù)測模型，該模型不但可以分析新型全載玻像（WSI）的特點(diǎn)，而且可以提取WSI 上的全部信息。因此，ML 與病理學(xué)的結(jié)合不但提高了診斷的速度與精度，而且在預(yù)后預(yù)測方面也具有一定的價(jià)值。

綜上所述，基于結(jié)腸鏡檢查、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、腸道微環(huán)境、病理學(xué)檢查的ML 預(yù)測模型可以提高CRC 篩查的準(zhǔn)確性，減少不必要的人為錯(cuò)誤，在提高效率的同時(shí)也減少了不必要的勞動浪費(fèi)。ML有很多種預(yù)測模型，每個(gè)模型都有其自身的優(yōu)勢，我們要根據(jù)目標(biāo)的不同特點(diǎn)進(jìn)行合理選擇。盡管目前AI預(yù)測模型是臨床診斷的一項(xiàng)熱門課題，但是仍處在驗(yàn)證階段。雖然目前的研究顯示AI 為我們帶來極大的便利，但是要記住計(jì)算機(jī)的一切行為都需要人類控制，對于疾病的診斷與治療，計(jì)算機(jī)得出的結(jié)果還需要專業(yè)醫(yī)生去評估、優(yōu)化。因此，AI存在的目的是協(xié)助醫(yī)生而不是取代醫(yī)生。在數(shù)字化時(shí)代，對隱私及敏感數(shù)據(jù)的保密是及其重要的，所以監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要在AI 輔助醫(yī)療過程中提供指導(dǎo)與監(jiān)督，確保信任、安全和透明度。由于技術(shù)的發(fā)展，未來AI有望結(jié)合臨床信息、放射組學(xué)和遺傳數(shù)據(jù)來改善診斷和管理，個(gè)性化針對患者進(jìn)行診斷、病情評估及治療，最大程度協(xié)助醫(yī)生診治患者。