基于脂代謝紊亂探討從痰論治H 型高血壓的作用機(jī)制?

陳 昭，張世亮

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250011

H 型高血壓是指合并血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高的原發(fā)性高血壓［1］，臨床主要表現(xiàn)為體循環(huán)動(dòng)脈壓升高導(dǎo)致的頭暈、頭痛、視物模糊、頸項(xiàng)緊張感，甚則惡心吐逆、站立不穩(wěn)，可累及心、腦、腎等主要臟器。周圍血管阻力增加是其典型病理特征。目前本病病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為可能與阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮、血管內(nèi)皮損傷與重構(gòu)、交感神經(jīng)過度興奮、胰島素抵抗、血管通透性增加等有關(guān)［2］。作為一種常見的慢性復(fù)雜性疾病，大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)本病的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂緊密關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，“痰濁”的生化基礎(chǔ)為血清膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）升高，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）降低［3］?，F(xiàn)通過梳理脂代謝、H型高血壓與痰邪致病三者間的聯(lián)系，基于脂質(zhì)代謝紊亂探討從痰論治H 型高血壓的理論基礎(chǔ)，為相關(guān)降壓藥物的選用提供思路。

1 西醫(yī)對(duì)H型高血壓脂代謝水平的研究

當(dāng)血液中的中性脂肪（TG、膽固醇）和鞘脂、磷脂等類脂成分按照不同比例與不同蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，即形成了血漿脂蛋白，包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、LDL 和HDL。它們在內(nèi)環(huán)境中有各自的代謝途徑，并發(fā)揮著不同的生理作用。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者存在TG、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、TC/HDL-C 比值等血脂指標(biāo)變量異常，脂代謝紊亂與血壓異常升高密切相關(guān)［4］。下面從內(nèi)皮功能異常、動(dòng)脈硬化、血液流變學(xué)、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能改變等方面［5］，對(duì)脂代謝紊亂導(dǎo)致高血壓的機(jī)制加以論述。

首先，血壓調(diào)控與血管內(nèi)皮系統(tǒng)、脂質(zhì)參數(shù)及早期血管損傷關(guān)聯(lián)。TG 作為人體含量最高的脂蛋白，能刺激LDH-C 氧化、內(nèi)皮素釋放和活性氧自由基生成。TC 和TG 水平升高、保護(hù)性HDL 水平下降時(shí)，內(nèi)皮一氧化氮酶活性被破壞，血管內(nèi)皮完整性受損，發(fā)生功能障礙［6］。1項(xiàng)基于代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，早期高血壓患者LDL 氧化升高時(shí)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 催化磷脂水解，導(dǎo)致氧化應(yīng)激升高，致使炎癥進(jìn)一步加?。?］。

其次，動(dòng)脈硬化是高血壓的路徑生理特征。研究證實(shí)TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）對(duì)動(dòng)脈僵硬程度的評(píng)估指標(biāo)心-踝血管指數(shù)有獨(dú)立貢獻(xiàn)作用［7］。在H型高血壓發(fā)病過程中，血液中過度累積的Hcy 可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧類，對(duì)LDL-C 進(jìn)行氧化修飾，并將其轉(zhuǎn)化為氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL），不能被正常LDL-C 受體識(shí)別。巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬ox-LDL 后形成泡沫細(xì)胞［8］，并激活血小板釋放各種因子促使纖維組織增生，平滑肌細(xì)胞增生和遷移，脂質(zhì)、糖蛋白沉積，動(dòng)脈壁失去原有彈性［9-10］，血壓升高。

再次，血液流變學(xué)異常改變貫穿H 型高血壓整個(gè)病程［11］，脂代謝紊亂是導(dǎo)致血液流變學(xué)改變的重要原因。血小板清除受體CD36 識(shí)別ox-LDL中的氧化脂質(zhì)［12］，通過酪氨酸激酶和羅激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)血小板活化釋放凝血酶［13］，血漿中纖溶酶原被催化為纖維蛋白，血液黏度明顯升高，動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致臨床重要心血管事件。

另外有資料表明，紅細(xì)胞血漿膜脂含量改變可導(dǎo)致其形態(tài)和生理異常，紅細(xì)胞動(dòng)態(tài)特性隨之變化，促進(jìn)高血壓的病理生理過程［14］。

此外，他汀類調(diào)脂藥物可有效降低患者血壓水平，佐證了低TC 水平能有效保護(hù)血管組織。因此進(jìn)一步探索脂代謝與H 型高血壓的內(nèi)在聯(lián)系，對(duì)于深入研究H 型高血壓的發(fā)病機(jī)制和診療思路，提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)H型高血壓“痰邪致病”的認(rèn)識(shí)

在古籍中“痰”與“?！弊滞?，寓意水液搖動(dòng)之狀。作為中醫(yī)理論中特有名詞，《景岳全書》載：“痰，即人之津液”，痰是由于人體氣化功能失常，水液輸布障礙，逐漸積聚而成，百病多由痰作祟，痰邪又可進(jìn)一步誘發(fā)多種疾病。H 型高血壓屬中醫(yī)“眩暈病”范疇，病因復(fù)雜、病程遷延、難以治愈。從痰論治H 型高血壓歷史悠久，張仲景《金匱要略》《傷寒論》中將痰飲作為眩暈發(fā)病的原因之一，并提出用澤瀉湯、苓桂術(shù)甘湯等治療痰飲眩暈。《儒門事親》載：“夫頭風(fēng)眩暈，上為停飲”。朱震亨提出“無痰不作?！?，其著作《丹溪心法》載：“頭眩，挾氣并火，治痰為主”，或?yàn)闊崽?，或?yàn)闈裉担驗(yàn)槠咔橐钟羯?，皆可作為眩暈的致病因素?！蹲C治百問》亦有痰氣郁阻導(dǎo)致眩暈的相關(guān)論述［15］?？梢?，痰濕是H 型高血壓的主要致病因素，在本病的形成和發(fā)展中發(fā)揮作用。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，廣義痰邪由有形之痰和無形之痰組成。有形之痰可視可聞，多由肺失宣降、脾失健運(yùn)而成，如涕、唾、涎、沫等；或水液在脅下腸間等部位停聚流移，沉滯而成痰。無形之痰不可見其形質(zhì)，常由思慮勞累太過、七情耗傷、過食肥甘厚味導(dǎo)致［16］，痰性重著黏滯，上可蒙蔽耳目清竅，頭重昏沉；中可阻滯氣機(jī)，困阻脾胃，水谷精微運(yùn)化失司，筋脈血肉失于濡養(yǎng)，清陽無以上升頭面，發(fā)為眩暈、癡呆等。故而痰邪是H 型高血壓的關(guān)鍵致病因素。隨著研究的不斷深入，目前普遍認(rèn)為其病機(jī)與臟腑功能受損相關(guān)，以本虛標(biāo)實(shí)為主，病變早期以痰濕壅盛證最常見［17］。痰邪阻滯脈絡(luò)，血行不暢，脈絡(luò)瘀滯停積，痰瘀互為因果，致使病情復(fù)雜多變，遷延難愈，是H 型高血壓的最常見病理機(jī)制。

3 痰濕、脂代謝與H型高血壓的相關(guān)性

中醫(yī)認(rèn)為，脂質(zhì)為津液中的特殊組成部分，通過經(jīng)脈輸布全身，濡養(yǎng)、保護(hù)臟器，為生命活動(dòng)提供能量。當(dāng)脂類物質(zhì)不能正常輸布和代謝，累積停滯于血脈，易誘發(fā)以TG、TC 與LDL-C 異常為主要臨床表現(xiàn)的高脂血癥，高脂血癥能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈壁彈性下降，高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之升高［18］。宋林鴻等［19］研究發(fā)現(xiàn)，H 型高血壓的證型分布以痰濕證人數(shù)最多，且本類患者Hcy和膽固醇水平最高。張雅文等［20］對(duì)255 例不同性別的H 型高血壓痰瘀互結(jié)證患者血漿Hcy 與脂代謝水平的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TC、TG、LDL-C 水平可作為本病客觀診斷指標(biāo)。目前已有大量實(shí)驗(yàn)從物質(zhì)代謝、氧自由基、炎癥反應(yīng)、血液流變學(xué)及腎功能等角度對(duì)痰證加以研究，其中脂類代謝紊亂是形成“痰濕之邪”的重要生物化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，能夠直接導(dǎo)致痰證形成［21］。機(jī)體攝入過多熱量時(shí)，血管內(nèi)皮通過提供脂肪細(xì)胞前體和推動(dòng)血管生成來調(diào)節(jié)健康脂肪組織擴(kuò)張以響應(yīng)過量卡路里，血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）影響血管結(jié)構(gòu)和功能。正常情況下，PVAT 進(jìn)行抗炎活動(dòng)以保護(hù)血管。相反，若機(jī)體代謝功能紊亂，津液輸布和水液代謝失常，膏脂轉(zhuǎn)輸不利，增加的儲(chǔ)存需求未被滿足時(shí)，PVAT 釋放炎癥性調(diào)停劑，促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管功能障礙［22］。人類和動(dòng)物模型研究表明，HDL-C可通過促進(jìn)在人體內(nèi)水解Hcy硫內(nèi)酯而對(duì)抗動(dòng)脈硬化，PON1 基因型/活性個(gè)體間變異可調(diào)節(jié)高Hcy血癥病理學(xué)［23］。

4 從痰論治H型高血壓的臨床意義

H 型高血壓是代謝綜合征的重要構(gòu)成部分?；谥|(zhì)代謝紊亂探析從痰論治H 型高血壓作用機(jī)理主要表現(xiàn)在以下方面：首先高脂血癥可被視為預(yù)測心血管疾病的強(qiáng)信號(hào)，常與高血壓共存。血漿脂質(zhì)分析對(duì)高血壓早期預(yù)防和診斷具有重要價(jià)值［24］。其次，脂代謝紊亂與痰濕密切相關(guān)，是H型高血壓的關(guān)鍵致病因素，治療時(shí)應(yīng)在服用常規(guī)降壓藥等基礎(chǔ)治療外，加服運(yùn)脾益氣、祛濕化痰方藥［25］，如半夏白術(shù)天麻湯、小陷胸湯、二術(shù)二陳湯、加味溫膽湯等，并聯(lián)合他汀類調(diào)脂藥、葉酸、維生素B6和維生素B12［26］，共同達(dá)到降壓調(diào)脂化痰的目的。再次，痰濕之為病，病情多變，病勢纏綿，從痰論治H 型高血壓不僅從病因單方面入手，還應(yīng)著眼于整個(gè)病程，根據(jù)不同病理階段證候類型選方用藥。H 型高血壓為本虛標(biāo)實(shí)之證，其所導(dǎo)致的眩暈在肝，根治在腎，關(guān)鍵在脾［27］，治療時(shí)應(yīng)分標(biāo)本緩急。痰濕重著黏滯，易襲清竅，急癥發(fā)作者頭重昏蒙難以站立，甚者頭痛欲裂，應(yīng)重用半夏、天麻、竹茹、膽南星等開竅化痰之品。根據(jù)患者舌苔、脈象、納眠、二便等辨證加減，溫化寒痰用橘紅、半夏；清化熱痰用膽南星、天竺黃；利濕化痰用茯苓、澤瀉等［28］，同時(shí)應(yīng)佐以健脾助運(yùn)、疏肝理氣、活血化瘀之品，至于其具體藥理學(xué)機(jī)制、單味中藥用量、君臣佐使配伍比例、方藥劑型與煎服法等問題有待進(jìn)一步探索。

此外，還應(yīng)從控制高鈉攝入量、低鉀攝入量、肥胖、飲酒、缺乏身體活動(dòng)和不健康飲食等相關(guān)危險(xiǎn)因素入手［29］，對(duì)H 型高血壓危險(xiǎn)人群的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)加以干預(yù)，如調(diào)暢情志，適度鍛煉，慎食肥甘厚味之品，減少飽和脂肪和膽固醇攝入；針灸豐隆、承山祛濕化濁，針灸中脘、陰陵泉消積化滯，針灸足三里、三陰交健脾益氣，以防治高Hcy 血癥和高脂血癥導(dǎo)致的骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)病變［30］，達(dá)到降壓調(diào)脂目的，同時(shí)可降低H 型高血壓的發(fā)病率和政府財(cái)政負(fù)擔(dān)。

5 小結(jié)

本文從討論脂代謝、痰邪致病與H 型高血壓發(fā)病機(jī)制以及病理變化的相關(guān)性入手，證實(shí)靶向調(diào)節(jié)脂代謝紊亂與從痰論治H 型高血壓的潛在機(jī)制高度吻合。目前已有大量研究發(fā)現(xiàn)祛濕化痰方劑在治療H 型高血壓方面療效顯著，其降壓機(jī)制可能與降低血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素含量有關(guān)，可使一氧化氮含量升高，減少氧化應(yīng)激損傷，促使血管擴(kuò)張［31］，從而達(dá)到控制血壓的目的，聯(lián)合西藥治療效果更佳。從痰論治H 型高血壓是中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治思想的典型代表，一方面應(yīng)深入臨床研究明確化痰藥對(duì)H 型高血壓患者血管內(nèi)皮系統(tǒng)和人體脂質(zhì)代謝所發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用，另一方面繼續(xù)探索脂代謝與H 型高血壓的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，以期闡明通過祛濕化痰藥物靶向糾正脂質(zhì)代謝紊亂以調(diào)節(jié)血壓的效應(yīng)機(jī)制，證明中醫(yī)從痰論治H型高血壓的現(xiàn)代意義。