經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)支架選擇和門靜脈壓力梯度控制的研究進(jìn)展

厲國(guó)棟，侯仁惠，張玲芬，李坤，陰秀麗

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)科，濟(jì)南 250014；2 山東省榮軍總醫(yī)院消化內(nèi)科

肝硬化是由各種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。肝硬化失代償期往往會(huì)出現(xiàn)食管-胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水等門靜脈高壓并發(fā)癥，如不及時(shí)搶救，可危及生命。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）是指經(jīng)頸靜脈入路從肝靜脈穿刺肝內(nèi)門靜脈，在肝靜脈與門靜脈之間建立門-體分流道，以達(dá)到降低門靜脈壓、治療食管-胃底靜脈曲張破裂出血和頑固性腹水等門靜脈高壓并發(fā)癥的微創(chuàng)介入技術(shù)。該技術(shù)最初僅用于治療門靜脈高壓并發(fā)癥，近年來其適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。目前，TIPS 亦可用于食管-胃底靜脈曲張破裂出血的二級(jí)預(yù)防和頑固性腹水的治療。此外，Budd-Chiari 綜合征、肝腎綜合征、肝肺綜合征、肝性胸水、門靜脈高壓性胃病和肝小靜脈閉塞癥亦成為TIPS公認(rèn)的適應(yīng)證［1］。TIPS在早期緩解門靜脈高壓方面非常有效，但肝性腦?。℉E）、分流道失功等術(shù)后并發(fā)癥限制了其臨床應(yīng)用。而選擇合適的支架和控制門靜脈壓力梯度（PPG）在合理范圍，能夠有效預(yù)防TIPS 并發(fā)癥。本文結(jié)合文獻(xiàn)就TIPS 支架選擇和PPG 控制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 支架選擇對(duì)TIPS的影響

1.1 支架類型

1.1.1 裸支架 在TIPS 應(yīng)用初期，由于沒有專用支架，臨床上多采用金屬裸支架，其優(yōu)點(diǎn)是密度高，在X 線下顯影清晰，有利于準(zhǔn)確定位。但由于假性內(nèi)膜增生、膽汁向支架內(nèi)滲入以及膽汁漏出引起的炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)假性內(nèi)膜過度增生，從而導(dǎo)致支架狹窄［2］。因此，TIPS 后裸支架狹窄是一個(gè)不可避免的問題。裸支架狹窄可導(dǎo)致門靜脈高壓相關(guān)癥狀反復(fù)發(fā)作，這促使覆膜支架的廣泛應(yīng)用。

1.1.2 覆膜支架 覆膜支架既保留了金屬支架的特性，具有支撐作用，又有覆膜所帶來的封閉作用，使得分流道血流與肝組織隔離，阻止膽汁向分流道漏出。隨著覆膜支架在臨床上廣泛應(yīng)用，TIPS 后分流道狹窄的發(fā)生率逐漸降低［3］。覆膜材料種類較多，如聚四氟乙烯（PTFE）、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚酯等。PTFE以良好的組織相容性、耐腐蝕性和抗老化耐力脫穎而出。在TIPS 中應(yīng)用的新型膨體聚四氟乙烯（ePTFE）覆膜支架即是由PTFE 經(jīng)雙向拉伸工藝制備而成，可形成0.1～1.5 μm 級(jí)別的微小孔道，能夠更好地與血管吻合且不易被血流沖走，成為TIPS中應(yīng)用最多且效果最好的覆膜支架。

目前，臨床常用的覆膜支架主要為Fluency支架和專用于TIPS 的自膨式Viatorr 支架。Fluency 支架是由兩層全段ePTFE 覆膜材料包繞鎳鈦合金組成，但由于其全覆膜結(jié)構(gòu)，支架進(jìn)入門靜脈內(nèi)的覆膜部分可能導(dǎo)致支架內(nèi)無血流通過，從而影響其通暢性。此外，該支架還存在順應(yīng)性差的問題，植入后易“回直”，從而導(dǎo)致肝靜脈端或門靜脈端支架開口被血管壁覆蓋，引起分流道堵塞［4］。而自膨式Viatorr支架是唯一用于TIPS 的支架，直徑為8 或10 mm。該支架由鎳鈦合金組成，其內(nèi)有3 層ePTFE 覆膜材料包繞，其門靜脈端有2 cm 的裸區(qū)，可以膨脹至初始直徑的四倍而不喪失結(jié)構(gòu)完整性，并且支架有環(huán)狀分段標(biāo)記，術(shù)中定位精準(zhǔn)?！督?jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)專家共識(shí)》推薦盡可能使用Viatorr 支架行TIPS［5］。SAAD 等［6］比較了TIPS 中不同支架的臨床結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fluency支架與Viatorr支架在血流動(dòng)力學(xué)變化及HE 發(fā)生率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與裸支架或組合支架比較，Viatorr支架具有更好的通暢性。WU 等［7］研究亦發(fā)現(xiàn)，在TIPS 中使用Viatorr 支架的一期通暢率顯著高于Fluency 支架。馬鹍鵬等［8］對(duì)42 例接受TIPS Viatorr 支架治療患者隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、2、3年分流道通暢率分別為91.9%、83.9%、77.4%。由于Viatorr 支架價(jià)格昂貴，大多數(shù)患者難以承受。國(guó)內(nèi)通常采用Fluency支架聯(lián)合長(zhǎng)裸支架的方式來模擬自膨式Viatorr 支架。胡朋等［9］采用雙支架行TIPS 發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、2、3年分流道通暢率分別為87%、72%、61%。Viatorr 支架植入后裸支架部分位于門靜脈內(nèi)，對(duì)門靜脈血流影響較小，幾乎不影響肝功能，理論上能夠減少HE 發(fā)生，但不同研究結(jié)論并不一致。FONIO 等［10］研究報(bào)道術(shù)后6、12 個(gè)月HE 的發(fā)生率分別為36%、27%。而MIRAGLIA 等［11］研究平均隨訪5.8 個(gè)月，TIPS 后HE 的發(fā)生率僅為6%。TIPS 后HE 的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，盡管Viatorr 支架優(yōu)勢(shì)明顯，但對(duì)于接受TIPS 治療的患者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的支架，并非所有患者都適合Viatorr 支架，其近期通暢率與雙支架技術(shù)相當(dāng)，但并不能完全取代雙支架技術(shù)。

由于各種原因，許多患者可能需要直徑更?。ǎ? mm）或更大（＞10 mm）的支架，這是Viatorr 支架無法提供的。在使用10 mm Viatorr 支架時(shí)，先用較小直徑的球囊擴(kuò)張，如分流不充分，可進(jìn)一步擴(kuò)張，直至PPG＜12 mmHg 或相關(guān)臨床癥狀得到緩解［12］。LIU 等［13］選擇134 例接受TIPS 治療的患者，均選用直徑8 mm的覆膜支架，根據(jù)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管直徑分為欠擴(kuò)張組（擴(kuò)張6 mm）和對(duì)照組（擴(kuò)張8 mm），結(jié)果發(fā)現(xiàn)欠擴(kuò)張組術(shù)后顯性HE 的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，并且HE 病情程度較對(duì)照組輕，結(jié)果表明使用未完全擴(kuò)張的8 mm 覆膜支架能夠降低肝功能損害和HE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加曲張靜脈再出血、分流道失功和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這是基于一個(gè)欠擴(kuò)張的支架可能保持小口徑的假設(shè)，從而有可能降低HE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而GABA 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張不足的支架最終會(huì)擴(kuò)張至實(shí)際口徑大小，因?yàn)殒団佊洃浐辖鸬臒嵊洃浭菚?huì)隨著時(shí)間推移而完全膨脹，在這種情況下，小口徑擴(kuò)張策略并不能降低HE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，使用不完全擴(kuò)張的鎳鈦合金支架并不能從根本上解決問題，而僅僅是延遲HE 的發(fā)生時(shí)間。為了解決這一問題，將ePTFE 覆膜支架放入一種短的球囊可擴(kuò)張裸支架內(nèi)，使裸支架作為外部約束裝置發(fā)揮作用，從而使術(shù)后PPG 降至預(yù)期值。FARSAD等［15］對(duì)一例患者實(shí)施該技術(shù)，將外層短的球囊支架擴(kuò)張至7 mm，使術(shù)后PPG 從20 mmHg 降至10 mmHg，1年后復(fù)查顯示內(nèi)層支架在無約束部位擴(kuò)張至最大直徑，但在約束部位的支架內(nèi)直徑仍為7 mm，并且PPG 穩(wěn)定在12 mmHg 左右。我們認(rèn)為，改進(jìn)的欠擴(kuò)張支架方案是可行的，即使欠擴(kuò)張的支架最終擴(kuò)張至實(shí)際口徑大小，但這一過程需要時(shí)間，在緩慢擴(kuò)張過程中，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，肝動(dòng)脈會(huì)逐漸代償增粗，血流增加，肝臟供血和肝功能得以改善，最終會(huì)抑制肝功能惡化、降低HE的發(fā)生率。

2017年新一代擴(kuò)張程度可控的PTFE 覆膜支架Viatorr CX 在美國(guó)上市，它增加了一個(gè)球囊可擴(kuò)張?zhí)坠埽g(shù)者在外部控制球囊膨脹，調(diào)節(jié)支架口徑，支架直徑可在8～10 mm 調(diào)節(jié)，并保持恒定直徑，從而精確控制術(shù)后PPG。有研究發(fā)現(xiàn)，通過將Viatorr CX 支架的直徑從10 mm 縮小至8 mm，可改善頑固性HE的臨床癥狀［16］。但KLOSTER 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，Viatorr CX 支架TIPS 后HE 的發(fā)生率較高，術(shù)后3 個(gè)月HE的發(fā)生率為30%，術(shù)后1年HE 發(fā)生的累計(jì)頻率為61%，這表明Viatorr CX 支架可能沒有實(shí)質(zhì)性解決TIPS 后HE 發(fā)生這一問題。有學(xué)者認(rèn)為，Viatorr CX支架的出現(xiàn)解決了鎳鈦記憶合金被動(dòng)擴(kuò)張的特性［18］。一項(xiàng)納入75例使用Viatorr CX支架行TIPS的肝硬化患者，通過CT 評(píng)估使用8 mm 球囊擴(kuò)張的Viatorr CX 支架在體內(nèi)是否保留其直徑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)介入治療后支架直徑與時(shí)間無相關(guān)性，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，支架直徑并無明顯變化，并且在Viatorr CX 支架分流不足的情況下，可以在修正術(shù)中進(jìn)一步擴(kuò)大支架直徑來提高分流量［11］。但該研究納入病例較少且隨訪時(shí)間較短，其結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，關(guān)于Viatorr CX 支架的臨床數(shù)據(jù)尚少，未來可能會(huì)出現(xiàn)直徑6～12 mm的Viatorr CX支架。

1.2 支架直徑 理論上，支架直徑越大，分流量越多，降低門靜脈高壓相關(guān)癥狀的效果越好，但可增加術(shù)后肝功能惡化和HE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床上常用的支架直徑一般為8、10 mm。有研究選擇了127 例行TIPS 患者，評(píng)估了8 mm 支架是否具有與10 mm 支架相似的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種直徑支架的分流道失功率相似，使用8 mm 支架患者2年內(nèi)HE 的發(fā)生率較使用10 mm 支架患者顯著降低［19］。LUO 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，使用8 mm 支架患者與使用10 mm 支架患者靜脈曲張?jiān)俪鲅时容^差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但使用8 mm 支架患者HE 的發(fā)生率顯著降低。WANG 等［21］研究亦發(fā)現(xiàn)，直徑8、10 mm 支架在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫姹容^差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，許多學(xué)者推薦使用直徑8 mm 支架替代10 mm支架。WANG等［21］研究證實(shí)，直徑8 mm支架能夠降低TIPS 后HE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但有研究表明，并非支架直徑越小越好，直徑6 mm 支架不僅達(dá)不到降低TIPS 后門靜脈壓力的目標(biāo)，還有增加分流道失功的風(fēng)險(xiǎn)［22］。HUANG 等［23］研究認(rèn)為，直徑8 mm 支架足以實(shí)現(xiàn)有效分流，緩解門靜脈高壓和預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅哪繕?biāo)，與直徑10 mm 支架比較，2 mm 的差距可能并不會(huì)引起PPG 顯著變化。SAUERBRUCH等［24］研究證實(shí)，相較于藥物，用直徑8 mm 支架行TIPS 能更有效地預(yù)防肝硬化患者靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)且HE 的發(fā)生率相對(duì)較低。但目前尚無相關(guān)指南明確推薦使用何種直徑的支架，而臨床介入醫(yī)師越來越傾向于使用直徑8 mm 的支架［25］。許多患者由于各種原因可能需要直徑更小（＜8 mm）或更大（＞10 mm）的支架，具體支架直徑的選擇還需因人而宜。具體哪種直徑支架在分流通暢率和通暢時(shí)間方面更具優(yōu)勢(shì)，尚需進(jìn)一步研究。

1.3 支架穿刺位置和初始支架位置 TIPS 應(yīng)用初期，在穿刺選擇門靜脈分支時(shí)，多以如何穿刺成功為基礎(chǔ)，盲穿相對(duì)常見。近年來，超聲引導(dǎo)下穿刺的比例逐年增加，還有約17% TIPS 是在透視定位下完成。以往多數(shù)選擇門靜脈右支穿刺，手術(shù)成功率較高。隨著技術(shù)不斷提高，越來越多學(xué)者開始考慮選擇門靜脈左右分支中哪一支穿刺更有利于患者。CHEN 等［26］分別在門靜脈肝內(nèi)分叉、門靜脈右支和門靜脈左支穿刺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)選擇門靜脈左支穿刺可顯著降低原發(fā)性再狹窄和HE 的發(fā)生率，并且門靜脈穿刺部位是TIPS 后HE 發(fā)生的影響因素。近期有研究發(fā)現(xiàn)，選擇門靜脈左支穿刺的患者TIPS 后近期HE的發(fā)生率低于選擇門靜脈右支穿刺的患者，但二者遠(yuǎn)期HE 的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。這是由于門靜脈左支血液主要供應(yīng)較小的肝左葉，即使斷流，也只有約1/4的肝功能受損，而門靜脈右支血液供應(yīng)大部分肝臟，若將其分流可損害約3/4 的肝功能［28］，未經(jīng)肝臟處理的、富含毒素的腸系膜上靜脈血進(jìn)入門靜脈后，直接通過分流道進(jìn)入下腔靜脈引起高氨血癥，加之右肝功能衰竭，從而造成TIPS后HE 的發(fā)生。門靜脈左支主要來源于脾靜脈，故選擇門靜脈左支穿刺行TIPS 會(huì)降低HE 的發(fā)生率［29］。此外，門靜脈左支是門靜脈主干的延續(xù)，從門靜脈左支至肝靜脈的分流道較直，不易發(fā)生湍流，也不易造成血小板堆積導(dǎo)致血栓形成。而門靜脈右支所建立的分流道接近銳角，易出現(xiàn)支架內(nèi)假性內(nèi)膜增生進(jìn)而造成分流道狹窄。因此，選擇門靜脈左支穿刺建立分流道，不僅能提高支架通暢率，還能減少HE 和支架再狹窄的發(fā)生。LUO 等［30］比較了不同位置支架TIPS的臨床結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPS支架位于肝靜脈-下腔靜脈交界處時(shí)原發(fā)通暢率和分流道通暢時(shí)間高于支架位于肝靜脈時(shí)，支架位于門靜脈左支時(shí)高于支架位于門靜脈主干時(shí)。最新的研究亦推薦，支架末端應(yīng)達(dá)到肝靜脈和下腔靜脈開口處［31］。究其原因，支架末端如果沒有完全覆蓋肝靜脈，則導(dǎo)致分流道出口處局部血流量增多、壓力增高，易產(chǎn)生渦流或湍流，加之支架對(duì)肝靜脈壁的機(jī)械刺激，久之會(huì)造成血管內(nèi)膜損傷和血栓形成。此外，支架頭部要盡可能與門靜脈血管壁平行，避免成角，從而減少門靜脈主干血流對(duì)成角處產(chǎn)生的沖擊，避免分流道狹窄。因此，初始支架頭部要盡可能與門靜脈血管壁平行，并選擇門靜脈左支穿刺，而且支架末端要達(dá)到肝靜脈和下腔靜脈開口處。

2 PPG對(duì)TIPS的影響

PPG變化是分流道直徑、支架類型、TIPS前后血流動(dòng)力學(xué)和肝體積變化的綜合結(jié)果。普遍認(rèn)為，TIPS 后HE 的發(fā)生與分流量的多少有直接關(guān)系［32］。理論上，分流量越多，PPG 下降幅度越大。因此，找到PPG 的合理區(qū)間是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。ROUTHU 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，TIPS 前門靜脈壓力與術(shù)后HE 的發(fā)生顯著相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究指出，TIPS前后PPG 的差異能夠預(yù)測(cè)術(shù)后HE 的發(fā)生［34］。TIPS后HE 是由門-體靜脈分流和肝臟代謝能力降低引起的，30%～55%肝硬化患者術(shù)后第一年即發(fā)生HE，表明TIPS 后血流動(dòng)力學(xué)改變與術(shù)后HE 的發(fā)生存在高度相關(guān)性［23］。因此，適當(dāng)降低PPG，在維持適宜分流量的基礎(chǔ)上最大程度保證肝臟血流灌注，有可能減少TIPS 后HE 和肝衰竭的發(fā)生。有研究指出，PPG 降至12 mmHg 或以下基本上不會(huì)發(fā)生曲張靜脈再出血，PPG 比基線水平降低50%以上可顯著降低曲張靜脈再出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］。ROSSLE 等［35］研究報(bào)道，TIPS后PPG降低＜25%、25%～50%、＞50%時(shí)再出血概率分別為18%、7%、1%，但并非所有患者PPG 降至12 mmHg，其中29%患者術(shù)后PPG 超過12 mmHg，而其門靜脈高壓相關(guān)癥狀消失。因此，不論P(yáng)PG 是否＜12 mmHg，PPG 降低25%～50%足以預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅虷E 的發(fā)生。PPG 降低幅度越大，術(shù)后再出血率越低，但過度降低門靜脈壓力會(huì)影響肝臟血流灌注，有增加門靜脈血栓和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。CHUNG 等［36］認(rèn)為，PPG 5 mmHg 是避免TIPS 后低壓力梯度相關(guān)并發(fā)癥的最低閾值。最新的一項(xiàng)研究指出，PPG 下降越明顯，支架內(nèi)血流越大，HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高［37］。因此，PPG 較基線水平降低25%～50%可能對(duì)患者預(yù)后有積極作用，并且PPG 的下限不能＜5 mmHg。

綜上所述，TIPS 是治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的一項(xiàng)重要介入技術(shù)，但HE、分流道失功等術(shù)后并發(fā)癥限制了其臨床應(yīng)用。選擇合適的支架、最佳的支架穿刺位置和初始支架位置以及控制PPG 在合理范圍，有助于減少TIPS 相關(guān)并發(fā)癥，但在臨床操作中應(yīng)遵循個(gè)體化原則，從而使患者獲益最大化。