中山大學(xué)方堅(jiān)鴻、莊詩(shī)美團(tuán)隊(duì)鑒定肝癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的線粒體定位微肽

近日，中山大學(xué)方堅(jiān)鴻、莊詩(shī)美課題組在國(guó)際癌癥權(quán)威雜志Cancer Research發(fā)表題為“Mitochondrial micropeptide STMP1 enhances mitochondrial fission to promote tumor metastasis”的研究論文，鑒定了線粒體內(nèi)膜定位的微肽STMP1是調(diào)控線粒體分裂的關(guān)鍵因子，并揭示了STMP1在肝癌轉(zhuǎn)移中的促進(jìn)作用。

在人類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄組中，存在大量小的開(kāi)放閱讀框（sORF），它們先前被注釋為非編碼RNA或蛋白質(zhì)編碼基因的非翻譯區(qū)域。新近的證據(jù)表明，這些sORF可能編碼少于100個(gè)氨基酸的微肽。迄今為止，一小部分sORF編碼的微肽已被功能表征，但仍需要進(jìn)行更廣泛的研究，以鑒定新的微肽的功能和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院莊詩(shī)美教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)功能性微肽的挖掘已進(jìn)行了一系列的研究，利用體外實(shí)驗(yàn)以及基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)并鑒定了線粒體定位微肽MPM在肌肉分化以及肝癌轉(zhuǎn)移的重要作用；同時(shí)，也揭示了另一個(gè)線粒體定位微肽STMP1在癌細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控中的關(guān)鍵功能。

線粒體作為細(xì)胞動(dòng)力源的細(xì)胞器，對(duì)各種細(xì)胞活動(dòng)至關(guān)重要，包括生長(zhǎng)、凋亡和遷移。線粒體的功能由線粒體融合與分裂之間的平衡動(dòng)態(tài)控制。已有研究表明，線粒體融合或分裂的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，并與包括癌癥的多種疾病有關(guān)。線粒體分裂的關(guān)鍵步驟是將馬達(dá)蛋白相關(guān)因子DRP1從細(xì)胞質(zhì)募集到線粒體外膜，在那里它結(jié)合其受體FIS1和線粒體分裂因子（MFF），執(zhí)行線粒體的分裂。到目前為止，控制DRP1募集和激活的機(jī)制尚不完全清楚。并且，線粒體內(nèi)膜是由何種機(jī)制響應(yīng)并參與線粒體分裂也是一直以來(lái)懸而未決的問(wèn)題。

課題組首先發(fā)現(xiàn)STMP1表達(dá)水平在多種癌種腫瘤組織中顯著上調(diào)，尤其引人注意的是，STMP1的蛋白水平在轉(zhuǎn)移的肝癌病人標(biāo)本中發(fā)生進(jìn)一步上調(diào)，并且其高表達(dá)與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)顯示，STMP1可以促進(jìn)DRP1的磷酸化激活，進(jìn)而促進(jìn)線粒體的分裂與腫瘤細(xì)胞的遷移。進(jìn)一步的研究揭示，過(guò)表達(dá)STMP1導(dǎo)致的線粒體分裂，可以使線粒體重新分布至細(xì)胞前端并促進(jìn)偽足形成。采用DRP1的特異抑制劑阻止線粒體分裂，可以抑制STMP1過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的偽足形成和細(xì)胞遷移，并可以在體內(nèi)阻斷STMP1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移。深入的機(jī)制研究顯示，SMTP1可以與肌球蛋白重鏈因子9（MYH9）相互作用，后者可以介導(dǎo)DRP1的線粒體定位以及激活。該研究揭示，微肽STMP1作為一種新的線粒體分裂機(jī)器的調(diào)控組分，在肝癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演了重要角色。針對(duì)具有高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)特性的肝癌，該研究為靶向線粒體動(dòng)態(tài)這一全新的治療策略提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的特聘副研究員謝忱博士為該論文的第一作者，2020屆畢業(yè)生王豐儀碩士為共同第一作者，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院方堅(jiān)鴻副教授和莊詩(shī)美教授作為論文的共同通訊作者。