針刺治療原發(fā)性高血壓的中樞機(jī)制

劉宇,張旭東,吳小麗,郝曉敏,張靜,張琳,高辛瑜,劉清國

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700;2.北京積水潭醫(yī)院,北京 100035;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,北京 100029)

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要表現(xiàn),伴或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的臨床心血管綜合征。臨床高血壓病例中超過50%可歸類為神經(jīng)源性原發(fā)性高血壓[1]。高血壓的治療無法根治,只能長期服用降壓藥,但最新研究表明,凡服用降壓藥物,均會(huì)損害血管內(nèi)皮功能。中醫(yī)學(xué)把高血壓歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇,運(yùn)用中醫(yī)傳統(tǒng)手段治療高血壓具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。針刺作為應(yīng)用最廣泛的非藥物療法不僅可改善高血壓患者臨床癥狀,平穩(wěn)降壓,而且無不良反應(yīng)、成本低廉、安全有效[2-4]。

針刺治療高血壓的參數(shù),如針刺方式、穴位選擇、治療次數(shù)和療程長短,都會(huì)影響針刺最終治療效果[5]。高血壓是一種多因素疾病,涉及遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜交互作用,利用多種動(dòng)物模型評(píng)價(jià)針刺對(duì)高血壓的影響具有重要意義。大鼠是應(yīng)用最廣泛的物種,自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)是目前針灸研究中被廣泛接受的高血壓模型[6]?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)最終無外乎探究其作用機(jī)制以期指導(dǎo)臨床。高血壓的形成與延髓心血管中樞、腦橋及中腦心血管中樞、下丘腦心血管中樞、邊緣系統(tǒng)相關(guān)核團(tuán)等緊密聯(lián)系。血壓的中樞調(diào)控也并非單一系統(tǒng)單一靶點(diǎn),而是復(fù)雜的通路調(diào)節(jié)。目前針刺治療高血壓機(jī)制中有關(guān)中樞和外周的文章較多,對(duì)于高血壓所涉及的系統(tǒng)往往都有所涉獵,但具體到中樞機(jī)制的研究不夠全面深入,所以本文將針刺治療原發(fā)性高血壓的中樞作用機(jī)制總結(jié)如下。

1 中樞與高血壓

1.1 延髓

延髓心血管中樞是最基礎(chǔ)的心血管功能調(diào)制整合中樞[7]。從延髓到下丘腦是心血管調(diào)節(jié)中最為重要的區(qū)域之一,一般可以分為延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostral ventrolateral medulla,RVLM)和延髓尾端腹外側(cè)部(caudal ventrolateral medulla,CVLM),RVLM 的心血管神經(jīng)元與腦內(nèi)其他核團(tuán)存在廣泛聯(lián)系,整合多級(jí)神經(jīng)元,是中樞維持交感緊張性和血壓穩(wěn)定的關(guān)鍵部位之一,其含有多種神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)。CVLM 的神經(jīng)元并不直接發(fā)出纖維投射到脊髓,而是間接通過抑制RVLM 神經(jīng)元而實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)效應(yīng)。孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS)處于“中繼”位置,NTS 神經(jīng)元向CVLM 神經(jīng)元發(fā)送谷氨酸能投射,CVLM 又向同側(cè)RVLM 神經(jīng)元發(fā)送抑制性γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能投射。第二級(jí)和高級(jí)壓力感受器NTS神經(jīng)元的激活會(huì)刺激CVLM 神經(jīng)元,進(jìn)而抑制交感興奮性RVLM 神經(jīng)元,最終引起血管舒張、血壓降低[7]。

研究[8]發(fā)現(xiàn)針刺可抑制RVLM 運(yùn)動(dòng)前交感心血管神經(jīng)元,并可通過阿片介導(dǎo)的抑制RVLM 中天冬氨酸和谷氨酸的作用減弱內(nèi)臟交感興奮性反射[9]。在RVLM 中給予納洛酮(非特異性阿片類受體拮抗劑)或GABA 或GABA A 型受體阻滯劑可解除電針調(diào)節(jié)[10]。延髓中的谷氨酸、阿片類、GABA 被證明參與了電針的抗高血壓反應(yīng)。另有研究[11]表明,腦干自主神經(jīng)中樞與抗阿片刺激等化學(xué)介質(zhì)之間的復(fù)雜相互作用決定了針刺對(duì)血壓的影響程度。譚穎穎等[12]研究發(fā)現(xiàn)通過電針曲池可以增加高血壓大鼠 RVLM 內(nèi)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá),抑制中樞內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平,從而降低異常交感神經(jīng)活性達(dá)到降壓效果。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放在血壓調(diào)控過程中發(fā)揮著重要作用,其含量的變化與血壓水平密切相關(guān)。劉坤等[13]研究發(fā)現(xiàn)針刺耳穴“心”有一定降壓作用,并且與NTS 中升壓反射敏感神經(jīng)元的同步放電有關(guān),其降壓效應(yīng)與迷走神經(jīng)中樞密切相關(guān),特別是與NTS 相關(guān)神經(jīng)元的激活有關(guān)。

1.2 腦橋

腦橋是聯(lián)系脊髓、小腦、大腦皮層和神經(jīng)中樞的重要結(jié)構(gòu),也是腦干的重要組成部分[14]。藍(lán)斑核位于腦橋前背部,藍(lán)斑核和中縫核是去甲腎上腺素和5-羥色胺的聚集區(qū)域。藍(lán)斑核[15]是腦內(nèi)最大的含去甲腎上腺素神經(jīng)元的核團(tuán),其直接或間接調(diào)節(jié)心血管并與RVLM有關(guān)。除此之外,藍(lán)斑核中也有纖維直接投射至下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)使升壓素過度釋放導(dǎo)致血壓升高[16-17]。

研究[18]證實(shí)電針對(duì)藍(lán)斑核單位放電變化的影響及納洛酮對(duì)電針降壓有阻斷作用,研究得出的結(jié)果顯示電針對(duì)高血壓的降壓作用與藍(lán)斑核神經(jīng)元活動(dòng)抑制密切相關(guān),并且藍(lán)斑核神經(jīng)元放電與血壓升高同步變化。

1.3 中腦

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray,PAG)是一個(gè)投射到控制行為和自主神經(jīng)輸出的中腦區(qū)域,參與調(diào)節(jié)機(jī)體以及行為活動(dòng)功能的復(fù)雜腦區(qū)[19]。PAG 直接或間接地與髓交感神經(jīng)前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元連接,例如由RVLM 和腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)組成的神經(jīng)元。PAG 刺激引起的心血管反應(yīng)是由控制血管收縮的RVLM 前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元介導(dǎo)的。PAG 控制由下丘腦激活和急性應(yīng)激暴露引起的心動(dòng)過速和升壓反應(yīng),對(duì)外側(cè)PAG 的刺激可影響血管舒張、外周阻力、心率和呼吸。實(shí)驗(yàn)研究[20]表明,針刺穴位可激活PAG 釋放腦啡肽、內(nèi)啡肽、GABA、5-羥色胺、谷氨酸等生物活性物質(zhì),參與調(diào)節(jié)心血管功能和內(nèi)分泌系統(tǒng)。

1.4 下丘腦

下丘腦是中樞血壓控制調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分,在中樞和外周刺激下協(xié)調(diào)和整合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。下丘腦作為內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)之間的連接點(diǎn),下丘腦各種各樣的功能變化導(dǎo)致高血壓的不同特征。下丘腦的心血管調(diào)節(jié)主要集中在室旁核、弓狀核、背內(nèi)側(cè)核、外側(cè)核和后核[21-22]。PVN 神經(jīng)元活動(dòng)和興奮性的增加介導(dǎo)交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)血壓升高。前交感PVN 神經(jīng)元的興奮性是由抑制GABA 受體和興奮谷氨酸調(diào)節(jié)的。在高血壓中,氨基丁酸受損和/或谷氨酸輸入增強(qiáng)導(dǎo)致前交感神經(jīng)PVN 神經(jīng)元過度活躍和交感神經(jīng)輸出升高。PVN 的自主前神經(jīng)元直接投射到脊髓中間外側(cè)柱(intermediolateral column,IML)、RVLM 和NTS。下丘腦弓狀核(arcuate nucleus,ARC)的纖維廣泛投射到下丘腦外的許多區(qū)域,包括那些參與心血管調(diào)節(jié)的區(qū)域,如穹窿下器官、NTS、臂旁核、中縫背核、藍(lán)斑核和延髓頭端腹外側(cè)區(qū),其中弓狀核內(nèi)含有大量的β-內(nèi)啡肽神經(jīng)元,其直接或者通過NTS 間接地抑制RVLM,達(dá)到降壓效果[7]。

研究[23-24]發(fā)現(xiàn),電針可通過PVN中富含內(nèi)啡肽纖維和μ-阿片受體的阿片機(jī)制降低RVLM 的活性,有助于延長心血管反射反應(yīng)的抑制時(shí)間。ARC 可分泌谷氨酸、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì),且富含β-內(nèi)啡肽神經(jīng)元[25]。β-內(nèi)啡肽弓狀神經(jīng)元參與了電針對(duì)心血管興奮性反應(yīng)的抑制作用[26]。此外,ARC 的激活也會(huì)激活PVN 類阿片受體,并降低RVLM 的活性。ARC 中的神經(jīng)元富含內(nèi)啡肽,并直接投射到RVLM,這表明它們可能激活μ-阿片受體,從而抑制RVLM 神經(jīng)元[27]。

1.5 邊緣系統(tǒng)相關(guān)核團(tuán)

邊緣系統(tǒng)是大腦皮層及其皮層下的多個(gè)神經(jīng)核團(tuán)相互作用,相互聯(lián)系的復(fù)合體,包括扣帶回、梨狀區(qū)、海馬回、杏仁核等。機(jī)能上邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)著情緒變化、行為、血壓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級(jí)機(jī)能。

1.5.1 海馬

海馬組織位于側(cè)腦室下角底部,它是組成大腦邊緣系統(tǒng)的一部分,海馬參與血壓的調(diào)控主要通過神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)通路或者直接與神經(jīng)通路相關(guān)組織發(fā)生聯(lián)系調(diào)控血壓[28]。

楊芳媛等[29]研究發(fā)現(xiàn)針刺并施加捻轉(zhuǎn)補(bǔ)瀉太沖穴,SHR 大鼠的血壓顯著降低,海馬組織中乙酰膽堿、一氧化氮(nitric oxide,NO)的含量均升高,針刺捻轉(zhuǎn)瀉法可促進(jìn)SHR 大鼠海馬組織內(nèi)降壓神經(jīng)遞質(zhì)的生成,通過升高自發(fā)性高血壓大鼠乙酰膽堿、NO 的含量,可激活鳥苷酸環(huán)化酶,使Ca2+水平降低,促進(jìn)血管舒張而降低血壓。薛艷君等[30]研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)海馬中衡量氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶的含量來提高機(jī)體的抗氧化能力,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降壓效果。

1.5.2 中央杏仁核

杏仁核是邊緣系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)之一,由位于顳葉內(nèi)相互連接的核組成。其降壓主要機(jī)制為其中神經(jīng)元釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子,繼而通過下位中樞多條途徑介導(dǎo)而調(diào)控血壓。有關(guān)文獻(xiàn)較少,針刺有待在此方面進(jìn)行研究。

1.6 小腦

小腦后葉也是新小腦的一部分,涉及情感認(rèn)知等功能,與大腦皮層有廣泛的聯(lián)系。小腦是連接皮層和腦干的“中繼站”。谷氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與血壓變化最相關(guān)的興奮性氨基酸遞質(zhì),主要分布于小腦等部位[9]。郝曉敏等[31]研究顯示電針SHR 大鼠太沖穴能顯著降低血壓,使小腦GABA 含量升高、谷氨酸含量降低,且不同手法具有不同的效應(yīng)性,這可能是針刺調(diào)控血壓的中樞機(jī)制之一。

2 血壓中樞調(diào)控通路

研究[32]得出,血壓的中樞調(diào)節(jié)機(jī)制主要有3 個(gè)升壓系統(tǒng)通路,中央杏仁核-外側(cè)下丘腦/穹窿周圍區(qū)、外側(cè)隔腹外側(cè)部)-韁核-藍(lán)斑核-RVLM 通路;下丘腦背內(nèi)側(cè)核和腹內(nèi)側(cè)核-RVLM 通路;穹窿下器-PVN-RVLM 通路。兩個(gè)降壓系統(tǒng)通路,ARC-NTS、PAG-RVLM 通路;第三腦室前腹側(cè)區(qū)-穹窿下器-PVN-RVLM 通路。血壓降低可通過降低升壓系統(tǒng)功能或增強(qiáng)降壓系統(tǒng)功能來實(shí)現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)針刺可通過腦啡肽機(jī)制影響交感神經(jīng)流出和心血管功能[33],內(nèi)啡肽ARC 與腦啡肽腹外側(cè)中腦PAG 相互投射和結(jié)合,而腹外側(cè)中腦PAG 神經(jīng)元的興奮進(jìn)而引起中縫髓核(中縫蒼白核和隱核)的興奮,構(gòu)成了最終抑制RVLM 神經(jīng)元的長環(huán)通路,這對(duì)電針期間發(fā)生的交感神經(jīng)抑制至關(guān)重要,因此,針刺通過激活A(yù)RC和腹外側(cè)中腦PAG,共同抑制RVLM,從而產(chǎn)生抗高血壓作用。而針刺對(duì)其他中樞調(diào)控通路的研究較少,未來可在中樞調(diào)控其他通路方面增加研究。

3 血壓中樞調(diào)控與腦功能成像

針刺干預(yù)中樞調(diào)控血壓是一個(gè)復(fù)雜的整合過程。郭妍等[34]利用PET 腦功能成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)針刺SHR 人迎穴后被激活的腦區(qū)有下丘腦、外側(cè)核、嗅球、藍(lán)斑核等,同時(shí)被滅活的腦區(qū)有初級(jí)皮層、穹窿下器官等,說明針刺降壓并不是特異性的激活特定腦區(qū),而是通過正負(fù)激活多個(gè)腦區(qū)來發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用,從而降低血壓。研究[35]利用功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)針刺調(diào)節(jié)受下丘腦、延髓、中腦PAG 外側(cè)腹側(cè)區(qū)和背側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層的影響。針刺后相應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)與髓質(zhì)、腦干、小腦、邊緣系統(tǒng)、丘腦、額葉功能的連通性增強(qiáng)。針刺太沖穴可通過激活扣帶回前部調(diào)節(jié)副交感神經(jīng),降低血壓,改善癥狀。LI J 等[36]發(fā)現(xiàn)針刺太沖穴改變了下丘腦、延髓和小腦的腦葡萄糖代謝。因此,針刺可以調(diào)節(jié)皮層水平、下丘腦和腦干等復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò),從而降低自主神經(jīng)反應(yīng),調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)[37-38],從而起到抗高血壓作用。

4 討論

針刺作為一種輔助療法已被證明是一種有效的高血壓非藥物治療方法。針刺治療高血壓在療效、療效持續(xù)、不良反應(yīng)少、靶器官保護(hù)等方面具有諸多優(yōu)勢(shì),尤其對(duì)于高血壓早期效果更好,也符合中醫(yī)未病先防的理念。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,針刺穴位被認(rèn)為是激活外周傳入神經(jīng)纖維和受體,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同水平的感覺相互作用,釋放各種遞質(zhì)和調(diào)節(jié)劑,從而產(chǎn)生抗炎信號(hào)、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫信號(hào)。

在縱觀相關(guān)實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有關(guān)延髓、下丘腦的實(shí)驗(yàn)研究最多,這也與下丘腦和延髓在作為最重要的心血管中樞有關(guān),而對(duì)于邊緣系統(tǒng)相關(guān)核團(tuán)、中腦、皮層等研究較少,尤其中樞在調(diào)節(jié)血壓的過程中是復(fù)雜的通路機(jī)制,而非單靶點(diǎn)、單環(huán)節(jié)的影響,所以未來的研究中除了增加邊緣系統(tǒng)等研究更要注重對(duì)中樞通路的研究,可以借助于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)如基因、代謝、腦功能成像等技術(shù)對(duì)針刺調(diào)控血壓的機(jī)制更加全面清晰客觀的認(rèn)知,能更好地運(yùn)用和指導(dǎo)臨床。

此外,大多數(shù)研究未能將中醫(yī)辨證體系與西醫(yī)客觀指標(biāo)相量結(jié)合,對(duì)科研和臨床的指導(dǎo)存在一定局限性。未來的研究中還應(yīng)重視證候在高血壓辨治中的意義,通過中醫(yī)證候?qū)W對(duì)研究對(duì)象可以進(jìn)行較為精確的分類?？v觀諸多實(shí)驗(yàn)結(jié)果,由于較多實(shí)驗(yàn)所選用的SHR大鼠動(dòng)物模型基本符合中醫(yī)學(xué)肝陽上亢的特征,屬實(shí)證,針灸捻轉(zhuǎn)瀉法較補(bǔ)法治療高血壓的效果好,結(jié)論有一定的局限性。且取穴不同或者手法不同對(duì)血壓的影響也不盡相同。在進(jìn)行針刺治療高血壓的基礎(chǔ)研究中,還要圍繞針刺臨床實(shí)踐中需要明確的穴位、組方、刺激量、頻率等進(jìn)行研究,在深入揭示其機(jī)制的同時(shí),能夠以此為基礎(chǔ),制訂出針刺治療高血壓的最佳方案;在充分闡釋針刺中樞降壓機(jī)制的基礎(chǔ)上,要實(shí)現(xiàn)到臨床的有效轉(zhuǎn)化,這樣才能促進(jìn)針灸醫(yī)學(xué)的生命力和活力。