影響宮頸癌調(diào)強放射治療相關(guān)急性放射性腸炎的臨床因素及劑量學(xué)參數(shù)分析

趙 晶 甘廣輝 馬辰鶯

調(diào)強放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)適用于臨床各分期宮頸癌，包括術(shù)后輔助放療以及根治性放療。而放射性腸炎(radiation enteritis,RE)是宮頸癌放療過程中最常見也是最重要的并發(fā)癥，可分為急性期與慢性期，嚴(yán)重者或?qū)е履c壁潰瘍、穿孔甚至竇道形成等并發(fā)癥，一方面影響宮頸癌患者的生活質(zhì)量，另一方面導(dǎo)致患者放療不耐受或放療終止，嚴(yán)重影響治療效果。如何預(yù)測急性放射性腸炎并減輕不良反應(yīng)是宮頸癌放療的工作重心。本研究通過分析50例宮頸癌IMRT患者危及器官(organ at risk，OAR)劑量-體積參數(shù)以及放療相關(guān)不良反應(yīng)的差異，分析急性RE的預(yù)測因素及評估方式，以期降低RE的發(fā)生率，并提高生活質(zhì)量及治療完成率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：選取2017年9月至2018年6月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科接受盆腔局部放療的宮頸癌患者51例，排除1例標(biāo)本留取未符要求，共納入50例。滿足如下條件：①18～80歲；②經(jīng)病理確診為宮頸癌患者；③既往無腸道疾病、代謝疾病病史；④具備良好的理解及溝通能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；②放療過程及放療后因出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥需終止治療(如心肺肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、重度骨髓抑制、陰道或直腸大出血、陰道直腸瘺、陰道膀胱瘺等)；③拒絕參加本研究者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 宮頸癌外照射方法

1.2.1 放療模擬定位 50 例患者于放療準(zhǔn)備前一晚服用緩瀉劑清潔腸道和排氣，空腹，采取仰臥位，采用真空墊固定。定位前1 h 排空膀胱，飲水800 mL，充盈膀胱。所有患者均采用飛利浦(Philips，Brilliance CT Big Bore)大孔徑CT機進行模擬CT定位，全部行CT增強掃描，層厚5 mm。掃描范圍為胸11椎體上緣至坐骨結(jié)節(jié)下5 cm。CT定位圖像傳輸至瑞典Monaco(V5.1.1，Elekta)治療計劃系統(tǒng)。

1.2.2 放療靶區(qū)勾畫 治療前常規(guī)進行MRI、CT或PET-CT等檢查進行放療前評估。按美國腫瘤放射治療協(xié)作組織及日本臨床腫瘤協(xié)作組織標(biāo)準(zhǔn)勾畫宮頸癌盆腔外照射靶區(qū)及OAR。

(1) 術(shù)后輔助盆腔外照射靶區(qū)勾畫：需先按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018指南明確高危因素或中危因素，靶區(qū)包括盆腔淋巴引流區(qū)、陰道旁、陰道上部(結(jié)合侵犯情況)，并根據(jù)實際病情個體化勾畫盆腔殘留陽性淋巴結(jié)、可疑淋巴管囊腫、鏡下陽性的韌帶殘端等。

(2) 根治性盆腔外照射靶區(qū)勾畫：靶區(qū)包括腫瘤靶區(qū)(包括原發(fā)灶及盆腔陽性淋巴結(jié))、宮頸、子宮、陰道(結(jié)合侵犯情況)、宮旁、盆腔淋巴引流區(qū),并根據(jù)實際病情個體化勾畫腹股溝淋巴引流區(qū)、腹主動脈旁淋巴引流區(qū)等。

(3) OAR勾畫：包括直腸、膀胱、結(jié)腸、小腸、脊髓、雙側(cè)股骨頭等，勾畫范圍包括PTV 上下各3 cm范圍。

(4)勾畫質(zhì)控：所有患者均由同一位醫(yī)師進行靶區(qū)及OAR勾畫，再由同一位主任醫(yī)師審核完成。

1.2.3 放療計劃設(shè)計 物理師采用Monaco 治療計劃系統(tǒng)按照統(tǒng)一參數(shù)進行7 野逆向動態(tài)IMRT 計劃設(shè)計，通過分析可知X射線射束都有大小為6 MV的能量。95%以上的PTV達(dá)到處方劑量，PTV以外不可出現(xiàn)≥110% 的劑量熱點，統(tǒng)一限制OAR的劑量：膀胱V40<50%,直腸V40<40%,結(jié)腸V40<30%,小腸V40<20%,股骨頭V45<5%。

(1) 術(shù)后輔助IMRT靶區(qū)處方劑量：中危PTV1 45 Gy/ 25 次,高危PTV1 50.4 Gy/ 28 次，余靶區(qū)處方劑量可按根治性外照射方案執(zhí)行。

(2) 根治性IMRT靶區(qū)處方劑量：盆腔淋巴引流區(qū)(PTV1)45 Gy/25次,宮旁區(qū)域(PTV2)50 Gy/25次,陽性淋巴結(jié)(PGTVnd)56 Gy/28次,若存在腹主動脈旁或腹股溝淋巴引流區(qū)進展,腹主動脈旁淋巴引流區(qū)(PTV3)36～40 Gy/20次,腹股溝淋巴引流區(qū)(PTV4)45 Gy/25次。

1.2.4 IMRT計劃實施 采用瑞典醫(yī)科達(dá)Synergy直線加速器實施IMRT，所有患者每周治療5 次，每日1 次，每周進行至少1次錐形束CT(瑞典醫(yī)科達(dá))圖像引導(dǎo)IMRT，保持每次治療誤差在3 mm以內(nèi)。

1.3 宮頸癌化療

50例宮頸癌患者中，18例采用同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，32例采用序貫放化療(sequential chemoradiotherapy，SCRT)?；煼桨该?1天給藥一次，中位周期為3周(范圍2～4周)。化療方案包括紫杉醇聯(lián)合卡鉑或順鉑，相關(guān)化療方案按照NCCN指南確定并調(diào)整所有劑量。

1.4 臨床資料收集

(1)一般資料采集：收集患者年齡、體重、身高、體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、年齡校正Charlson合并癥指數(shù)(age-adjusted Charlson Comorbidity Index，aCCI)(評分細(xì)則詳見附錄)、病理資料、HPV、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、危險度評級、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2018分期信息、手術(shù)情況、放化療情況等。

(2)急性RE資料收集：在放療期間每2周監(jiān)測所有患者的不良反應(yīng)，包括腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹、便血，RE的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)進行評估，根據(jù)不良反應(yīng)評分，設(shè)立了嚴(yán)重急性放射性腸炎評分系統(tǒng)(severe acute radiation enteritis scoring system，SARE-SS)， SARE-SS=腹瀉+腹痛+結(jié)腸炎+肛門墜脹+便血的CTCAE評分之和，當(dāng)評分≥3分被認(rèn)為發(fā)生SARE。由多名經(jīng)驗豐富放射腫瘤學(xué)專家及消化內(nèi)科專家根據(jù)患者臨床癥狀以及輔助檢驗結(jié)果診治SARE。

(3)放療計劃參數(shù)收集：IMRT體積歸一的優(yōu)化后計劃，將100%的PTV處方劑量覆蓋到95%的靶區(qū)體積，統(tǒng)計宮頸癌患者OAR劑量-體積關(guān)系，統(tǒng)計不同OAR劑量-體積關(guān)系記為Vx。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 入組宮頸癌患者的一般資料比較

納入50 例宮頸癌患者,其中14例接受了根治性放療，35例接受了術(shù)后輔助盆腔外照射治療,另有1 例術(shù)后患者因陰道切緣距腫瘤邊界2 cm接受了盆腔外照射聯(lián)合后裝陰道補量放療，18例采用同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，32例采用序貫放化療(sequential chemoradiotherapy，SCRT)。化療方案每21天給藥一次，中位周期為3周(范圍2～4 周)?；煼桨赴ㄗ仙即悸?lián)合卡鉑或順鉑，相關(guān)化療方案按照NCCN指南確定并調(diào)整所有劑量。其中，發(fā)生RE患者42例，未發(fā)生RE患者8例，發(fā)生SARE患者15例，未發(fā)生SARE 35例。具體臨床因素詳見表1。對發(fā)生SARE及未發(fā)生SARE患者進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生SARE患者年齡顯著小于未發(fā)生SARE患者(47.5歲 vs.53.0歲，95%CI OR：0.930，P=0.027)，CCRT患者SARE發(fā)生率顯著高于SCRT患者(95%CI OR：6.042，P=0.006)(表2)。

表1 患者的基線特征(n=50)

表2 宮頸癌SARE與無SARE患者的一般資料比較

2.2 發(fā)生SARE患者及未發(fā)生SARE患者宮頸癌IMRT計劃OAR劑量-體積差異比較

50例宮頸癌中，根治性放療組采取全盆腔+宮旁局部推量放療，術(shù)后輔助放療組采取全盆腔預(yù)防劑量放療。在SARE組中，小腸V20、V25、V30、V40，直腸V40，結(jié)腸V40高于未發(fā)生SARE患者，但統(tǒng)計學(xué)未見明顯差異(P均>0.05)。見表3。

表3 宮頸癌SARE與無SARE OAR劑量-體積差異比較

2.3 發(fā)生SARE患者及未發(fā)生SARE患者宮頸癌IMRT相關(guān)急性不良反應(yīng)發(fā)生比較

50例宮頸癌患者IMRT開始后無明顯的惡心、嘔吐、納差、消化不良等上消化不良反應(yīng)表現(xiàn)，主要放療相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹、便血及骨髓抑制，所有不良反應(yīng)為1～3級，未出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)。對于RE的觀察如下(見圖1)：放療開始后第2周，腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹、便血的發(fā)生率分別為28%、22%、8%、20%、6%，第4周時5種臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率為56%、36%、16%、26%、18%，外照射結(jié)束時不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到頂峰，分別為74%、42%、24%、34%及30%。發(fā)生SARE的宮頸癌患者放療不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在1～3級的腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹與便血(P均<0.05)，見表4。

表4 宮頸癌SARE與無SARE患者急性放療反應(yīng)發(fā)生率比較/例

圖1 50例宮頸癌患者IMRT期間RE相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率

2.4 評估IMRT計劃OAR劑量-體積參數(shù)預(yù)測SARE發(fā)生的特異性與靈敏度

通過ROC曲線分析小腸V20、小腸V30、小腸V40、結(jié)腸V40、直腸V40預(yù)測急性/嚴(yán)重急性RE發(fā)生的特異性及靈敏度，曲線下面積AUC均<0.60，且P均>0.05，表明單一OAR劑量-體積參數(shù)尚不足以預(yù)測急性/嚴(yán)重急性RE的發(fā)生(表5)。

表5 IMRT計劃OAR劑量-體積參數(shù)預(yù)測急性/嚴(yán)重急性RE發(fā)生的特異性與靈敏度

3 討論

宮頸癌在中國女性惡性腫瘤中發(fā)病居第6位，死因居第8位，盡管其年齡標(biāo)化死亡率較30年前有所降低[1]，但研究顯示，2005至2015年全國城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率呈顯著上升趨勢[2]，且發(fā)病年齡趨于年輕化[3]，高峰發(fā)病年齡在25～45歲育齡期女性。隨著放療設(shè)備的優(yōu)化及放療技術(shù)的發(fā)展，宮頸癌根治后5年存活率取得了較為滿意的效果，據(jù)中科院腫瘤醫(yī)院公布數(shù)據(jù)，宮頸癌5年存活率I期可達(dá)到91.5%、Ⅱ期74.2%～74.5%、Ⅲ期56.5%～61.1%、Ⅳ期22.4%～28.6%[4]。隨著宮頸癌患者OS的延長，放療相關(guān)毒性反應(yīng)以及患者生活質(zhì)量的改變越來越受到臨床放療醫(yī)師的重視。

宮頸癌盆腔外照射相關(guān)的毒性反應(yīng)主要包括血液系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)及泌尿系統(tǒng)反應(yīng)[5]。與傳統(tǒng)二維放療及三維適形放療相比，IMRT技術(shù)在國內(nèi)各大放療中心已得到廣泛應(yīng)用。在婦科腫瘤的治療中，近年來IMRT臨床應(yīng)用率逐漸提升，IMRT可獲得滿意靶區(qū)覆蓋劑量的同時有效降低OAR的受照劑量[6-7]，如直腸與小腸的V45[8]，亦可降低骨髓的毒性反應(yīng)[9]。腸道系早反應(yīng)組織，100 cm2小腸、結(jié)腸、直腸的TD5/5分別為50 Gy、45 Gy、60 Gy。在現(xiàn)有IMRT技術(shù)條件下，盡管RE發(fā)生率及嚴(yán)重程度較前有所下降，但仍不可避免。此外，由于臨床病歷記錄的欠缺及評估毒性反應(yīng)體系不健全，輕度RE常被低估[10]。Folkert MR 等[11]分析34例中高危早期宮頸癌中使用術(shù)后盆腔 IMRT同步順鉑化療的毒性反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，32.3%的患者出現(xiàn)3～4級血液學(xué)毒性，2.9%的急性3級胃腸道毒性，沒有更高的毒性反應(yīng)。在本研究中，發(fā)生SARE患者年齡顯著小于未發(fā)生SARE患者(47.5歲 vs.53.0，95%CI OR：0.930，P=0.027)，CCRT患者SARE發(fā)生率顯著高于SCRT患者(95%CI OR：6.042，P=0.006)，這與既往臨床研究結(jié)果較為一致。Heijkoop ST等[12]對138例局部晚期宮頸癌放療相關(guān)急性RE的不良反應(yīng)與生活質(zhì)量的動態(tài)變化進行分析，發(fā)現(xiàn)放療開始后第5周，RE癥狀最顯著。盡管大多數(shù)癥狀在前5周逐漸加重，但腹瀉和腸痙攣在前3周內(nèi)已顯著增加，但兩者均在放療第 5 周達(dá)到平臺期。鄭敏等[13]發(fā)現(xiàn)，急性放射性直腸炎發(fā)生的平均時間為放療后(23.06±12.01)天。上述研究結(jié)論與本研究中急性RE的發(fā)生發(fā)展時間規(guī)律基本一致，急性RE的主要癥狀包括腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹、便血，其中不良反應(yīng)發(fā)生率最多癥狀為腹瀉，部分伴有1～3級血液系統(tǒng)毒性，同時也發(fā)現(xiàn)發(fā)生SARE的宮頸癌患者放療不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在1～3級的腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹與便血(P均<0.05)。

Hyun[14]及Bunt[15]兩個研究團隊分別發(fā)現(xiàn)，影響放射性直腸炎最重要的因素是直腸受照總劑量，同時也受到放療技術(shù)、分割劑量、直腸受照總量/總體積、直腸受照劑量體積比、照射劑量分布均勻情況等影響[16-18]。此外，患者相關(guān)的個體因素如炎癥性腸病、膠原血管疾病、腹盆腔手術(shù)史、盆腔炎性病史、糖尿病等影響輻射劑量和體積的確定[19]。對于宮頸癌患者而言，CCRT有益于放療增敏的同時，也會增加RE的發(fā)生率[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，SARE組中，小腸V20、V25、V30、V40，直腸V40，結(jié)腸V40高于未發(fā)生SARE患者，但統(tǒng)計學(xué)未見明顯差異，也尚未證實發(fā)生急性RE及RE嚴(yán)重程度與物理參數(shù)相關(guān)，考慮與樣本量偏小相關(guān)，需后期進一步擴大樣本量進行進一步分析及驗證。

綜上所述，宮頸癌IMRT過程中，胃腸道毒性發(fā)生的時間模型隨放療開展而逐漸遞增，在放療結(jié)束時到達(dá)峰值，主要不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹、便血，發(fā)生SARE的宮頸癌患者放療不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在1～3級的腹痛、結(jié)腸炎、肛門墜脹與便血。發(fā)生SARE患者年齡顯著小于未發(fā)生SARE患者，CCRT患者SARE發(fā)生率顯著高于SCRT患者。SARE組小腸V20、V25、V30、V40，直腸V40，結(jié)腸V40高于未發(fā)生SARE患者，但統(tǒng)計學(xué)未見明顯差異，也尚未證實RE的發(fā)生發(fā)展與劑量-體積參數(shù)單純相關(guān)，后期研究將擴大樣本，同時納入更多相關(guān)因素分析，以探尋預(yù)測RE的臨床因子并降低臨床嚴(yán)重RE的發(fā)生。