康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究

梁偉國 董潔泓 王燕微 梁柱平 吳水興 彭靜 朱有丁 陳滿天 甘志如

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)作為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一也是目前全球重要的致盲眼病,疾病導(dǎo)致視力受損的主要原因即為DME［1］。研究指出［2］,2017 年我國20 歲以上人群糖尿病發(fā)病率約為10.9%,約有超過1 億糖尿病患者,其中DR 患者約有2500 萬,而DME 患者已達到560 萬。目前臨床對DME 的致病機制尚未完全明確,多認(rèn)為其與氧化應(yīng)激損傷、血-視網(wǎng)膜屏障破壞及持續(xù)慢性炎癥導(dǎo)致組織缺氧、水腫使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)大量分泌,最終誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成有關(guān)［3］。近年來隨著臨床對疾病研究的進一步深入及各類藥物與治療技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用,抗VEGF 藥物已成為治療DME 的常用藥物,但由于需反復(fù)多次注射可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎等并發(fā)癥風(fēng)險增加,也在一定程度上受到限制。近年來,聯(lián)合治療已逐漸成為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點話題。目前已有研究證實,通過將抗VEGF 藥物進行玻璃體內(nèi)注射并聯(lián)合藥物口服可獲得更好的治療效果,DME 的合理優(yōu)化治療值得更進一步深入探討。本文為探討康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣用于治療DME 的臨床效果與價值,特選取50 例(50 眼)DME 患者臨床資料進行分析?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院眼科2021 年8 月～2022 年12 月收治的50 例(50 眼)DME 患者作為研究對象并進行回顧性分析及隨訪,男25 例,女25 例；年齡32～88 歲,平均年齡(61.6±16.0)歲。根據(jù)入院順序?qū)⒒颊叻譃閷φ战M與觀察組,每組25 例(25 眼)。觀察組男13 例(13 眼),女12 例(12 眼)；年齡32～88 歲,平均年齡(62.1±16.0)歲。對照組男12 例(12 眼),女13 例(13 眼)；年 齡35～87 歲,平均年齡(61.2±16.1) 歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。數(shù)據(jù)均由課題項目負責(zé)人本人統(tǒng)計分析,本研究通過本院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病診斷符合2014 年美國糖尿病學(xué)會糖尿病醫(yī)學(xué)診治標(biāo)準(zhǔn)［4］,DR 分期標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組制定的《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014 年)》［5］,DME 分級標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病性黃斑水腫(DME)國際分級標(biāo)準(zhǔn)(2003 年)》［6］；②光學(xué)相干斷層掃描檢查顯示黃斑中心厚度：增厚,黃斑水腫,但無其他導(dǎo)致水腫的血管病或變性疾??；③BCVA 為指數(shù)～0.8。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察者；②已行玻璃體腔注射抗VEGF 或激素類藥物、格柵光凝、局部光凝、全視網(wǎng)膜光凝治療中的任何一種或數(shù)種治療后3 個月內(nèi)者；③合并青光眼、葡萄膜炎等眼底病者；④合并嚴(yán)重心腦血管、肝臟、造血系統(tǒng)疾病者；⑤合并嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神疾病者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.3方法 所有患者均于術(shù)前1～3 d 使用左氧氟沙星滴眼液(四川禾億制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20203500)滴眼,4 次/d,清潔結(jié)膜囊及沖洗淚道。術(shù)前手術(shù)室內(nèi)按照內(nèi)眼手術(shù)要求進行常規(guī)消毒鋪巾,術(shù)前10 min 使用鹽酸丙美卡因滴眼液(比利時s.a.Alcon-Couvreur n.v,注冊證號H20160133)滴眼3 次表面麻醉,表面麻醉生效后使用開瞼器開瞼,5%聚維酮碘溶液(天圣制藥集團股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20067232)行結(jié)膜囊消毒,并予以生理鹽水沖洗。使用30 號注射針頭在距角膜緣4.0 mm(人工晶體眼則為3.5 mm)處睫狀體扁平部進針,玻璃體腔注入康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司,國藥準(zhǔn)字S20130012)0.05 ml。棉棒輕壓針口10 s 后使用妥布霉素地塞米松眼膏或加替沙星凝膠涂眼后進行一次性敷貼包眼。觀察組在此基礎(chǔ)上于術(shù)后給予羥苯磺酸鈣膠囊(寧夏康亞藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030809)口服0.5 g,3 次/d,術(shù)后第2 天起連續(xù)3 d 應(yīng)用左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次/d。連續(xù)按需或3 個月每個月進行玻璃體腔內(nèi)給藥1 次及口服藥物。

1.4觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后BCVA、CMT、玻璃體腔內(nèi)注射藥物次數(shù)和并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后BCVA 比較 治療前后兩組BCVA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個月,兩組BCVA 均高于本組治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后BCVA 比較(,logMAR)

表1 兩組治療前后BCVA 比較(,logMAR)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.2兩組治療前后CMT 比較 治療前,兩組CMT 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個月,兩組CMT 均小于本組治療前,且觀察組CMT 小于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后CMT 比較(,μm)

表2 兩組治療前后CMT 比較(,μm)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3兩組注射次數(shù)與并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組治療后1 年內(nèi)平均注射次數(shù)(3.3±0.5)次顯著少于對照組的(4.2±0.7)次,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.231,P=0.000＜0.05)。隨訪過程中患者全身情況均較好,未出現(xiàn)前方閃輝、眼內(nèi)炎、晶狀體渾濁、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。對照組玻璃體內(nèi)注射后輕度結(jié)膜出血2 例,注射后黑蒙1 例,數(shù)秒后恢復(fù)正常；觀察組僅1 例出現(xiàn)玻璃體積血。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為4.0%,與對照組的12.0%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.087,P=0.297＞0.05)。所有并發(fā)癥均為輕度,休息后均獲得自行緩解。

3 討論

近年來,隨著臨床對疾病機制研究的進一步深入,各類治療手段快速發(fā)展及臨床資料也在不斷積累,疾病治療理念也發(fā)生著顛覆性變化,最大程度地提高及維持DME 患者的視力預(yù)后已成為現(xiàn)階段DME 的主要治療目標(biāo)［7］?？筕EGF 藥物以其更快恢復(fù)患者視力,最大限度減少視力損傷并可對DR 發(fā)揮穩(wěn)定、緩解及減少并發(fā)癥的作用被認(rèn)為是DME 治療史上的里程碑,并被多個國際DME 指南推薦為治療DME 的一線治療方案［8］?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的用于眼內(nèi)注射的最新融合蛋白類抗VEGF 生物制劑,不僅可抑制新生血管形成,減少血管通透性,還可有助于血-視網(wǎng)膜屏障功能的快速恢復(fù),具有親和力高、作用時間長且多靶點與VEGF 結(jié)合的特點［9-11］。且該藥物的半衰期較常規(guī)藥物更長,在眼內(nèi)發(fā)揮作用時間較長,可在一定程度上減少藥物注射次數(shù)［12,13］。用藥后,黃斑水腫消退,CMT 下降并使血管走形逐漸趨于正常,同時不增加缺血性改變。研究指出［14］,該藥物可明顯提高患者視力水平并降低CMT 厚度,減少血管滲漏面積。相關(guān)研究［15］納入62 例DME 患者共68 眼進行研究,結(jié)果顯示,康柏西普注射及雷珠單抗注射組患者共接受長達1 年時間的治療后其視力水平及解剖學(xué)結(jié)構(gòu)均較治療前顯著改善,但康柏西普組患者注射次數(shù)顯著少于雷珠單抗組；隨訪1 年后所有患者均未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重全身及局部并發(fā)癥,治療安全性較高。但后續(xù)隨著應(yīng)用的增多。研究指出［16,17］,抗VEGF 藥的使用也可導(dǎo)致部分與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng),如視網(wǎng)膜萎縮性病變、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)撕裂及系統(tǒng)性不良反應(yīng)等,多次藥物注射可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險增加,影響治療效果。后續(xù)臨床也將治療方向調(diào)整為通過綜合、多樣的聯(lián)合方式達到減輕或消除DME,提高患者視功能的目的。

羥苯磺酸鈣作為一種血管保護劑,可降低視網(wǎng)膜毛細血管通透性及視網(wǎng)膜血液滲出,穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障并有效降低血管阻力,發(fā)揮促進血液循環(huán),減輕黃斑水腫的作用［18］。研究指出［19,20］,該藥物可通過降低血液粘滯性與血小板高滲性,減輕視網(wǎng)膜微血管瘤及滲出與出血的發(fā)生風(fēng)險,使病情向良好的方向進展。羥苯磺酸鈣本身具有抑制多種血管活性物質(zhì)合成的作用,可較好地改善視網(wǎng)膜異常血液流變學(xué)指標(biāo),改善微循環(huán)及視網(wǎng)膜缺血狀態(tài),通過與抗VEGF 藥物共同發(fā)揮作用可更好地提高患者視力［21］。

本研究結(jié)果顯示,康柏西普與羥苯磺酸鈣治療的觀察組及單獨應(yīng)用康柏西普注射治療的對照組。治療前兩組BCVA 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個月,兩組BCVA 均高于本組治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),且兩組BCVA 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后1、2、3 個月,兩組CMT均小于本組治療前,且觀察組CMT 小于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這一結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果相似［22,23］。分析原因可能是由于康柏西普可減少VEGF生成,降低DME 患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)動靜脈及毛細血管通透性,抑制血管新生,減輕患者黃斑水腫并降低CMT,提高BCVA,本研究認(rèn)為聯(lián)合羥苯磺酸鈣及康柏西普治療DME 有效,兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可進一步降低DME 患者房水VEGF 水平并進一步發(fā)揮協(xié)同作用,在減輕患者黃斑水腫,改善視力水平的基礎(chǔ)上減少藥物注射次數(shù),降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［24］。兩組均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥,且并發(fā)癥均較為輕微,兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),提示聯(lián)合羥苯磺酸鈣與康柏西普治療DME 患者不僅減少藥物注射次數(shù),更不增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險,治療安全性較高。觀察組患者1 年內(nèi)平均注射次數(shù)(3.3±0.5)次顯著少于對照組的(4.2±0.7)次,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),與既往研究結(jié)果相似［25］,提示康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣可減少注射次數(shù),顯著降低治療費用,并降低注射相關(guān)潛在不良事件發(fā)生風(fēng)險。兩種藥物本身治療疾病的原理大不相同,聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可從DME 發(fā)病多種機制上進行根源性阻斷,不僅有助于持續(xù)發(fā)揮藥物作用,更可減少藥物使用次數(shù),降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,提高治療安全性。DME 發(fā)病與諸多內(nèi)科疾病均存在關(guān)聯(lián),如高血糖既是DR 發(fā)生的主要危險因素,也是DME 的主要發(fā)病原因,高血壓及血脂異常也是影響DME 發(fā)生及造成患者視力下降的重要因素［26］。本研究在應(yīng)用一線抗VEGF 藥物與其他口服或激光技術(shù)進行對癥治療外,也可考慮綜合其他因素共同進行治療以期達到最佳治療效果。

但本研究的不足之處在于樣本量較小,以本院收治病例為主,缺乏全面性與廣泛性,再加上隨訪時間較短,無法對其遠期療效進行評估。將在未來的研究中盡可能地擴大樣本量并延長隨訪時間,以期為進一步證實康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 的價值與意義。

綜上所述,對DME 患者聯(lián)合康柏西普與羥苯磺酸鈣治療可顯著提高患者BCVA 水平并降低CMT 指標(biāo),對改善患者視力及提高疾病治療效果均具有積極重要的意義,且該方法治療次數(shù)較少,相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險較低,具有較高的治療安全性,值得臨床推廣應(yīng)用。