肉桂醛的合成研究進展

余春平，劉淑龍

（武漢能邁科實業(yè)有限公司，湖北 武漢 430000）

α，β-不飽和酮和醛的羰基或醛基是有機化學(xué)中一類非常重要的官能團，其結(jié)構(gòu)基序通常存在于天然產(chǎn)品、香水以及藥物中。肉桂醛在19 世紀就已經(jīng)從肉桂精油中分離出來，主要用于醫(yī)療產(chǎn)品、化妝品和香水，賦予肉桂香味，具有低毒性，是農(nóng)業(yè)和香精香料行業(yè)的理想選擇。此外，近期作為有機催化中的底物，也受到了相當(dāng)大的關(guān)注[1-2]。

本文主要介紹了幾種傳統(tǒng)的肉桂醛合成方法和對肉桂醛合成新工藝路線的探索。

1 合成方法

1.1 肉桂醇直接氧化

分子氧廣泛存在于空氣中，是一種清潔、易得、經(jīng)濟的氧化劑，相對傳統(tǒng)的氧化劑如高錳酸鹽、重鉻酸鹽等具有無污染、反應(yīng)溫和的優(yōu)點。

王孝恩等[3]使用分子氧作催化劑，向1.5 mL三氟甲苯中加入0.11 g Ru/Al2O3（Ru：2.5 mol%）載體催化劑，室溫下攪拌5 min 后，加入0.134 g（1 mmol）肉桂醇，升溫至83 ℃（356 K），通入空氣或氧氣進行反應(yīng)。反應(yīng)進行1.5 h 后肉桂醛的轉(zhuǎn)化率達到99%以上，反應(yīng)液通過過濾或離心的方式進行固液分離。催化劑以固體的形態(tài)進行回收，用丙酮清洗附著在催化劑表面的三氟甲苯，回收的催化劑再次使用前用1 mol/L 的NaOH 溶液和水進行清洗、干燥。濾液經(jīng)過減壓蒸餾蒸出溶劑三氟甲苯，得到肉桂醛粗品。反應(yīng)式見Scheme 1。

Scheme 1

1.2 以苯甲醛和乙醛為原料

羥醛縮合反應(yīng)是一種重要的有機合成反應(yīng)，指具有α 氫原子的醛或酮在一定條件下形成碳負離子或烯醇，再與另一分子羰基化合物發(fā)生加成反應(yīng)，并形成β-羥基醛或酮的一類有機反應(yīng)。羥醛縮合能夠在不同濃度的酸、堿或混合酸堿的環(huán)境下進行催化反應(yīng)。羥醛縮合法制備肉桂醛已經(jīng)在國內(nèi)外得到廣泛的研究和實際應(yīng)用。反應(yīng)式見Scheme 2。

Scheme 2

1.2.1 近臨界水合成法

近臨界水（NCW）通常是指在200 ℃～350 ℃之間的壓縮液態(tài)水，具有非常小的介電常數(shù)，既能溶解有機物又能溶解無機物，從而可以用于替代一些有毒有害的有機溶劑。另外，近臨界水的后處理簡單，只需降溫降壓就可以破壞近臨界水的特性，變成普通水，進而從反應(yīng)體系中分離出來，使溶劑的分離成本降低。

呂秀陽等[4]利用近臨界水自有的酸堿催化能力和突出的溶解性能，以苯甲醛和乙醛為原料，在近臨界水中，不再加入其他催化劑的條件下，考察了反應(yīng)溫度、壓力和時間等反應(yīng)條件對合成肉桂醛的影響。最終得到最優(yōu)反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為260 ℃，壓力為16 MPa，近臨界水用量為苯甲醛的15 倍（體積比），反應(yīng)時間為5 h。按此條件，肉桂醛的轉(zhuǎn)化率為16.6%。

1.2.2 堿催化

乙醛分子中的α-H 在稀堿溶液的作用下加成到苯甲醛的羰基氧原子上，其余的結(jié)構(gòu)部分加成到羰基的碳原子上，脫水后生成肉桂醛。張榮等[5]使用3%的氫氧化鈉和乙酸鈉的混合溶液催化合成肉桂醛，收率達到56.97%，具體試驗如下：在500 mL 圓底燒瓶中加入6.5 g 醋酸鈉和4.5 g氫氧化鈉，加入100 mL 水溶解，隨后加入52 g 苯甲醛，控制反應(yīng)溫度為35 ℃左右，在60 min 滴加新配制的30%乙醛溶液60 g。滴加完乙醛后，維持反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌1 h，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液用水反萃取后，得到肉桂醛粗品，呈黃色油狀液體，重60.7 g。

趙晨輝[6]使用攪拌槳為4 直葉Rushton 渦輪的標準攪拌釜式反應(yīng)器，肉桂醛的反應(yīng)收率達到66%，高于其他文獻報道的收率。具體工藝條件為：以乙醇為溶劑，n（乙醛）：n（苯甲醛）=1.1:1，n（乙醛）：n（氫氧化鈉）=1:0.28，反應(yīng)溫度為35 ℃，反應(yīng)時間為50 min。收率的提高與所使用的標準反應(yīng)器產(chǎn)生很強的徑向流動相關(guān)，提高了混合效率，抑制了乙醛自身的縮合反應(yīng)。此外，對乙醛的滴加進料位置進行了研究，結(jié)果表明，當(dāng)?shù)渭游恢迷跀嚢铇臉~旁邊時，反應(yīng)效果最佳。

1.2.3 酸堿混合催化

在肉桂醛的制備過程中，酸堿混合催化也表現(xiàn)出不錯的催化效果，陳承聲等[7]在實驗中采用胺/羧酸催化體系，收率達54%。試驗步驟為：在反應(yīng)裝置中加入21.2 g（0.2 mol）苯甲醛，控制反應(yīng)溫度為35 ℃，加入胺和羧酸各0.01 mol，然后將配置好的乙醛/苯溶液（10.6 g 乙醛，共35 mL）緩慢滴加至反應(yīng)混合液中，12 h 后反應(yīng)終止，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后分液，用無水硫酸鎂干燥有機相，減壓蒸餾，收集125 ℃～128 ℃/2.7×103Pa下的餾分，得到淡黃色的油狀肉桂醛11.6 g。

1.2.4 其他催化方法

Yujiro 等[8]在10 mL 圓底燒瓶中加入0.5 mL四氫呋喃（THF）、0.5 mmol 苯甲醛和0.1 mmol 1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)-7-十一烯（DBU），在氮氣保護下滴加新蒸餾的乙醛2.5 mmol，在室溫下反應(yīng)2 d 后加入10～15 mL 苯，過量的乙醛在負壓（-13.3 kPa）下25 ℃蒸出。蒸餾過程中如果溶劑量少于3 mL，則補充3～4 mL 的苯以保持溶劑量。為了進一步蒸出乙醛，反應(yīng)體系升溫至50 ℃，在負壓（-26.6 kPa）下蒸餾30 min。隨后冷卻反應(yīng)液至0 ℃，加入鹽酸（1 mol/L，約3 mL）淬滅反應(yīng)，用三氯甲烷萃取3 次后，合并有機相，并用無水硫酸鎂干燥。過濾硫酸鎂，蒸出溶劑后用乙酸乙酯/己烷體系通過柱層析對產(chǎn)品純化，肉桂醛的收率為63%。

此外，Sanjeev 等[9]使用電化學(xué)法，在中性介質(zhì)氯化鉀的DMF/水混合溶液中，通過控制電位電解合成α,β-不飽和醛。電解在包含反應(yīng)混合物、工作電極以及反電極和參比電極的電解池裝置、恒定的陰極電位下進行，產(chǎn)物諸如巴豆醛、肉桂醛、對甲氧基肉桂醛、對羥基肉桂醛和對溴苯甲醛等都可在鉑陰極上的羥醛脫水形成，收率大于60%。

1.3 以苯甲醛和乙醇為原料

由于乙醛的價格并不低，從經(jīng)濟和工業(yè)角度考慮，用乙醛合成肉桂醛具有局限性。而乙醇氧化成乙醛的過程不容易控制，鑒于乙醛在工業(yè)上的重要應(yīng)用，從乙醇氧化到乙醛的過程得到了大量的研究，一些列催化劑諸如Au/CuOx，Cu/ZrO2和Au/MgCuCr2O4等被報道具有完全氧化或部分氧化乙醇的活性[10～12]。反應(yīng)式見Scheme 3。

Scheme 3

Mukesh 等[13]在0.1 mol/L 的NaOH 溶液中，加入4 mmol（0.424 g）苯甲醛，25 mg Pd-Au-Y 催化劑和5 mL 乙醇，維持反應(yīng)體系的pH 在8～11 之間，在120 ℃下反應(yīng)240 min，肉桂醛的轉(zhuǎn)化率為80%。還研究了不同的堿對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，KOH 表現(xiàn)出同樣高效的催化效果，K2CO3和Cs2CO3在反應(yīng)24 h 后表現(xiàn)出同樣的轉(zhuǎn)化率水平。

Kusum 等[14]使用一種由負載在埃洛石納米管上的鈷和鉻的混合金屬氧化物制備的催化劑CoCr2O4-HNT。在50 mL 圓底燒瓶中加入2 mmol（0.212 g）苯甲醛、9 mL 乙醇和3 mL 水。隨后加入4 mmol (1.303 g) 碳酸銫和制備的CoCr2O4-HNT 催化劑。將上述混合物在120 ℃下回流8 h。通過波層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)，并通過色譜分離提純產(chǎn)物，得到β-芳基烯醛即肉桂醛，轉(zhuǎn)化率為77%。類似地，取等量的苯甲醛在50 mL 圓底燒瓶中，使用20 mg CoCr2O4-HNT 和1:3 比例的水和異丙醇（3 mL 水+9 mL 異丙醇）在室溫下反應(yīng)4 h，過濾催化劑，并通過色譜分離技術(shù)分離產(chǎn)物得到β芳基烯酮，即β-芐叉丙酮。

1.4 以鹵代苯為原料

此反應(yīng)屬于Heck 反應(yīng)，是一種在未取代的乙烯基上構(gòu)建C-C 鍵最常用的方法。反應(yīng)式見Scheme 4。

Scheme 4

Tuyet[15]向溶劑N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中加入1 mmol 碘代苯、1.5～2 mmol 丙烯醛、0.01～0.02 mmol 的Pd（OAC）2（催化劑），同時加入2.5 mmol 碳酸氫鈉和1 mmol 四丁基氯化銨。在20 ℃下反應(yīng)60 h，可以得到90%收率的肉桂醛。

Sabounchei 等[16]采用鈀-磷催化體系，在Heck偶聯(lián)反應(yīng)形成C-C 鍵的過程中顯示出高效的催化活性和相對穩(wěn)定性。在2 mL 溶劑（N-甲基吡咯烷酮/水（NMP/H2O）或N,N-二甲基甲酰胺/水（DMF/H2O）（1：1））中加入碘代苯（1 mmol）和丙烯酸乙酯（2.2 mmol）、Pd 催化劑（C37H30Cl2OP2Pd，0.001 mol%）、碳酸鉀或碳酸銫（1.5 mmol），于110℃下攪拌反應(yīng)約3 h 后，向反應(yīng)液中加入正己烷和水（1:1）稀釋后萃取有機相，除去溶劑，將產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到收率為79%的肉桂醛。以溴代苯和氯代苯為原料時，最高收率則分別達到80%和75%。

Marvin 等[17]以溴代苯和丙烯醛為原料，DMF為溶劑，三-(二亞芐基丙酮)二鈀為催化劑，加入碳酸氫鈉合成肉桂醛。于100 ℃下催化反應(yīng)4 h，轉(zhuǎn)化率為89%～92%。

1.5 以苯乙炔和一氧化碳為原料

陳華等[18]通過端炔與一氧化碳反應(yīng)進行甲?；?，形成了烯醛結(jié)構(gòu)。反應(yīng)使用的催化劑為銠化合物或銠絡(luò)合物以及雙膦配體。用1 mL 經(jīng)過干燥脫硫的甲苯作溶劑，加入1 mmol 苯乙炔，1%摩爾量的銠鈷絡(luò)合物，3%摩爾量的雙膦配體，在合成氣（氫氣：一氧化碳=1:1）壓力為0.4 MPa、溫度為30 ℃下反應(yīng)8 h。最終得到E-肉桂醛，收率為83%。反應(yīng)式見Scheme 5。

Scheme 5

2 結(jié)語

肉桂醛作為一種應(yīng)用廣泛的天然化合物，從天然物中提取早已不能滿足人們的需求，其合成方法和工藝改進的研究都至關(guān)重要。現(xiàn)階段通常采用苯甲醛和乙醛在堿性催化劑的條件下縮合而成，該工藝的研究仍然有不少值得改進之處，以增加反應(yīng)收率。同時，利用一些其他價格低廉的原料，新的合成方法正在不斷被開發(fā)，在肉桂醛的合成研究中，上述研究方法都發(fā)揮了積極作用。