衰老的秘密和“解藥”

張旌

人類自誕生以來，一直都在“逆天改命”，通過不斷的探索、研究、實踐，給自己創(chuàng)造更好的生活條件，以延長自己的壽命。

得益于生命科學和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，藥物、疫苗和手術(shù)等醫(yī)療干預手段，讓各種疾病的致死概率不斷刷新下限。要知道，在幾百年前，普通的皮外傷都會因為傷口感染而奪去人的生命;而現(xiàn)如今，即便是艾滋病或癌癥這樣被稱為“絕癥”的疾病，也可以在醫(yī)療手段的幫助下使生命得以較以前維持更久一些。

在治愈疾病的基礎(chǔ)之上，科學進一步對人類衰老因素的探索，則是延續(xù)壽命的第二把“鑰匙”。只不過，要揭秘衰老這個復雜的命題，打開長壽這扇“大門”，比想象中要困難得多。

雖說大多數(shù)情況下，人們往往是在發(fā)現(xiàn)自身的一些明顯變化時，例如出現(xiàn)白發(fā)、皺紋或感到力不從心等等，才開始感嘆歲月的流逝和自己的衰老，但羅馬不是一天建成的，衰老也不是一蹴而就，其實，在青年階段身體各組織、器官或系統(tǒng)發(fā)育完全和成熟以后，人就開始走下坡路了。

說起來似乎人人都明白，衰老是因為年紀大了，就好比用久了的螺絲會生銹一般?？烧嬉毦科饋恚ダ媳澈蟮拿孛芤獜碗s、難搞得多。以至于直到現(xiàn)在，關(guān)于衰老背后的成因和秘密也還是眾說紛紜，很難說清楚其中“占大頭”的是哪一個。

生物的各種特征，甚至是部分性格，都可能來自遺傳信息的編碼和調(diào)控，那么衰老很可能也是一樣。再加上各種“長壽家族”以及“早衰癥”的案例，遺傳之于壽命的影響顯而易見。

有不少科學家將大量同卵雙胞胎和異卵雙胞胎進行調(diào)查和比較，認為遺傳因素對種群壽命的影響可能在1% 到27% 之間。

即便以27% 計算遺傳對長壽的影響力也是有水分的，因為就算是雙胞胎，彼此的生活方式也有差異。鑒于此科學家將目標瞄準在分子層面。于是，在針對人類基因組、長壽人群以及早衰癥患者進行的一系列研究后，科學家確定了可能與壽命和衰老相關(guān)的一些基因。與此同時，這些基因本身就在人體的營養(yǎng)感知、生長因子調(diào)節(jié)以及免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用。

盡管有部分基因在小鼠或斑馬魚等模式生物中已經(jīng)被驗證，但衰老更像是一個多基因影響的復雜情況，且人類與這些模式生物有著巨大的差異，所以還需要更多的研究和證據(jù)，來證明和發(fā)現(xiàn)長壽背后真正的遺傳密碼。

既然遺傳信息，也就是基因，可能是調(diào)控衰老和長壽的主要“操盤手”，那么一旦突變發(fā)生，這些基因發(fā)揮不了作用，衰老就可能會加速發(fā)生。不僅如此，即便是發(fā)生在其他基因上的有害突變，久而久之也會集腋成裘，累積起來對細胞造成損傷，加快衰老的進程。

基因組包含著海量的信息，復制和表達的過程中難免出錯;換句話說，突變難以避免，所以修復這些突變的“法子”至關(guān)重要。不少研究發(fā)現(xiàn)，在DNA 修復過程中起到關(guān)鍵作用的一些蛋白質(zhì)和基因，與長壽和衰老密不可分：例如在壽命很長的巨型象龜中發(fā)現(xiàn)，其DNA 損傷修復基因“XRCC6”具備一個獨特的變異位。

此外，“突變”不一定只出現(xiàn)在基因上，有時還會發(fā)生在DNA 轉(zhuǎn)錄、翻譯產(chǎn)生的蛋白質(zhì)層面。蛋白質(zhì)通常需要折疊形成正確的空間結(jié)果才能發(fā)揮作用，而錯誤的折疊方式就像“突變”，會影響細胞的正常生理活動?？蒲腥藛T在壽命較長且具備抗腫瘤能力的嚙齒類動物——裸鼴鼠身體中發(fā)現(xiàn)，其細胞自噬作用和熱休克蛋白的表達水平較強，能夠有效限制錯誤折疊蛋白質(zhì)的出現(xiàn)。

在眾多衰老機制的解釋里，還有一種假說出現(xiàn)的頻率很高——端粒損耗理論。

作為2009 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的主角，端粒是指在染色體末端的重復結(jié)構(gòu)，具體一點就是“TTAGGG（n）”序列，用來維持染色體結(jié)構(gòu)的和生活方式也影響衰老速度完整性。相反，如果端粒過短，細胞就會死亡，進而造成衰老。前文提到的DNA 修復機制，以及端粒酶等端粒調(diào)節(jié)因子則可以保護端粒，減少其損耗，在“抵抗”衰老的過程中發(fā)揮作用。

除了以上幾種說法，線粒體異常和活性氧造成的損傷、生殖系統(tǒng)影響、衰老網(wǎng)絡(luò)理論等假說和理論都在試圖為人類的衰老作出解釋。同時也不難看出，這些假設(shè)并非完全獨立，而是相互影響和交叉，也從側(cè)面印證了衰老和長壽機制的復雜性。要完全弄懂其背后的秘密，可能還需要技術(shù)的進步和科學層面的更多突破與發(fā)現(xiàn)，但基于目前已知的信息，人類能否找到一些永葆青春的秘訣，讓自己老得慢一點，活得久一點呢？

初探衰老的奧秘之后，下一步自然就是將其具體應(yīng)用，找一找能夠延緩衰老、延長壽命的辦法。

吃得少就活得久？

古今中外，通過特定的飲食方式，來達到健康、養(yǎng)生，甚至延年益壽目標的說法絡(luò)繹不絕，但是否奏效就很難判斷了。如果基于目前已知的科學理論和知識，的確有些“吃法”，可能會起到恢復組織健康、延緩衰老的效果。這些飲食方式與傳統(tǒng)觀念不同，并不需要各類奇蔬異果，主要是通過“少吃點”來實現(xiàn)的。

因為在衰老的過程中，由于干細胞功能的減弱，不少組織難以從受損的狀態(tài)中恢復。倘若能夠調(diào)節(jié)這些組織中干細胞的活性，助力組織再生，那么延緩衰老和獲得長壽自然不在話下。而要做到這些，關(guān)鍵詞就是“少吃點”。

第一種“少吃點”的方式是限制熱量攝入。有學者利用小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)一定時長的熱量攝入限制，讓這些小鼠只吃到六分飽到九分飽之間，就能讓多種組織里的干細胞數(shù)量增加，并修復損傷。例如6 個月的熱量限制能換來皮膚組織的修復，而小腸組織的修復則需要熱量攝入限制7 個月。

第二種“少吃點”的方式是禁食，或者叫做斷食，主要是指延長兩餐之間的間隔。同樣是用小鼠開展的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)24 小時左右的短期禁食可以增強衰老小鼠腸干細胞的功能，以及損傷后腸上皮的修復。但在餐飲外賣發(fā)達、各式美食觸手可及的今天，要做到斷食并不容易，所以“輕斷食”應(yīng)運而生——通過減少50% 以上熱量的一餐來代替斷食。有研究通過實驗證明，一段時間的輕斷食能夠降低身體質(zhì)量指數(shù)、血糖、甘油三酯、膽固醇以及一些炎癥標志物，說明這樣的飲食方式可能會避免衰老帶來的一些損傷或疾病。

另外，還有一種備受關(guān)注的飲食方式，也可能在組織修復中起到效果——生酮飲食。原本是為了治療癲癇而發(fā)明的高脂肪、低碳水的生酮飲食，可以在不減少攝入熱量的情況下，延長小鼠的壽命。目前已有相關(guān)研究報道，短期的生酮飲食能夠增加腸道內(nèi)干細胞的數(shù)量，誘導損傷后的修復。

如何生活老得慢一點？

除了飲食，生活的其他方面對于衰老的影響也是不言而喻的。

科學家在2017 年的一項研究中，通過收集整理來自歐洲、美國和澳大利亞的48 項獨立前瞻性隊列研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不少生活習慣對于壽命的影響十分顯著，其中吸煙、缺乏鍛煉（久坐不動）和大量飲酒會分別讓人的壽命減少4.8、2.4 和0.5 年。改掉這些壞毛病，興許可以讓人“拿回”這幾年的壽命;反之，如果積極鍛煉是不是意味著可以活得更久呢？

前文曾提到，細胞內(nèi)錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累是生物衰老的原因之一，自噬作用則可以降解掉這些蛋白質(zhì)“廢物”，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細胞的健康狀態(tài)。而定期鍛煉可以有效地刺激、增強骨骼肌、外周血單核細胞等器官、組織或細胞內(nèi)的自噬作用，進而避免細胞因為錯誤折疊的蛋白質(zhì)受到損傷。宏觀地看，這些遍布全身的自噬作用能夠在2 型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和慢性炎癥等與老齡化相關(guān)的疾病中發(fā)揮作用。

當然，不是隨便動動就能夠刺激自噬作用的增強，只有達到一定的強度和時間才能奏效，例如馬拉松等長時間的耐力運動，或超過一個小時的有氧運動能夠有效刺激骨骼肌的自噬活動，而低強度騎20 分鐘自行車卻沒什么效果。

在限制飲食或運動刺激自噬作用的過程中，一種雷帕霉素復合物起到了相當重要的作用。它所在的信號通路主要負責調(diào)節(jié)營養(yǎng)、能量和壓力狀態(tài)等基本的細胞代謝過程。作為藥物，雷帕霉素因為能夠調(diào)控它所在的信號通路，所以可以在抗衰老的過程中發(fā)揮功效。

其實早在1999 年，雷帕霉素就被用作器官移植術(shù)后的免疫抑制劑，隨后還被用作抗癌藥物。再之后，科學家們在線蟲、果蠅以及小鼠等模式生物中都證實，雷帕霉素能夠延長這些動物的壽命。只不過對于正常人來說有過強的副作用，限制了雷帕霉素成為當代“人參果”的可能性。但在未來，進一步研究其在衰老過程中的生物分子機制，并優(yōu)化雷帕霉素或?qū)ふ矣行У念愃莆?，將是抗衰老藥物的重要突破口?/p>

原本作為2 型糖尿病常見藥物的二甲雙胍，因為被證實能夠通過誘導線蟲飲食限制的方式延長壽命，所以也是抗衰老領(lǐng)域呼聲很高的“種子選手”之一。近期，一項基于“宿主—微生物—藥物—營養(yǎng)物質(zhì)”四方面相互作用的研究，更是揭示了二甲雙胍協(xié)同飲食信號，在微生物的幫助下影響線蟲和果蠅脂肪帶線和壽命過程的分子機制，進一步增加了其在抗衰老領(lǐng)域的可能性。

類似的潛在抗衰老藥物還有很多。例如抗衰老藥物成分和精液特殊氣味來源之一的亞精胺，便是“精液美容、延緩衰老”之類流言的原因;還有在氧化還原反應(yīng)中起作用的NAD+ 補充劑，因為NAD+ 本身不能被人體吸收，所以通常使用其前體——煙酰胺核苷和煙酰胺單核苷酸。

值得注意和警醒的是，以上藥物在人體抗衰老和延年益壽方面，都還缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)和臨床試驗結(jié)果的支持，所以不要被各種假借科學名號的各類保養(yǎng)品或美容產(chǎn)品所迷惑，更不要輕信諸如細胞回輸?shù)任丛@得批準和使用資質(zhì)的醫(yī)療手段，以免本末倒置，反而被還未發(fā)現(xiàn)的副作用或不良反應(yīng)所傷害。

包括中國在內(nèi)的不少國家正面臨人口老齡化的問題，這的確讓衰老和壽命相關(guān)的研究更受關(guān)注。但這些可用于抗衰老或延長壽命的藥物正式獲得國家相關(guān)部門審批之前，選擇良好的飲食和生活習慣、定期鍛煉，可能才是更加理智且明智的選擇。