腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療對(duì)EMS伴不孕癥性激素、CA125水平及妊娠率的影響

崔金秀

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東濱州 256600

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）人群伴有不孕的概率高達(dá)50%[1]，因此積極治療EMS對(duì)降低不孕率具有重要意義。傳統(tǒng)治療方案是行腹腔鏡手術(shù)切除子宮內(nèi)膜異位病灶，但單純手術(shù)治療難以完全切除微小病灶，殘留的病灶可造成術(shù)后疾病復(fù)發(fā)，不利于受孕[2]。雌激素在EMS的發(fā)病中具有重要作用，亮丙瑞林是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a），其具有調(diào)節(jié)垂體卵巢性腺軸功能的作用。腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合亮丙瑞林，能抑制子宮內(nèi)膜上的殘余病灶生長。上述聯(lián)合治療方案用于EMS伴不孕癥，或能提高臨床效果，降低術(shù)后疾病復(fù)發(fā)，從而改善妊娠率。基于此，本研究探討腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療EMS伴不孕癥的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已獲取患者或其家屬知情同意。選擇濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科2019年1月至2021年1月收治的98例EMS伴不孕癥患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為C組和O組，每組各49例。

其中C組年齡25～37歲，平均（29.46±3.16）歲；不孕時(shí)間2～8年，平均（4.68±1.20）年；EMS分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期16例，Ⅲ期13例，Ⅳ期10例。O組年齡25～35歲，平均（29.80±3.25）歲；不孕時(shí)間3～8年，平均（4.75±1.14）年；EMS分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期17例，Ⅳ期12例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EMS的診斷[3]；無避孕性生活，但12個(gè)月未受孕；配偶無影響妊娠的疾?。粺o手術(shù)禁忌證；對(duì)本研究所用藥物不過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因所致的不孕；合并子宮肌瘤等其他生殖系統(tǒng)疾??；伴有免疫系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

C組：采取腹腔鏡手術(shù)治療。于患者月經(jīng)干凈后3～5 d行手術(shù)治療。行全身麻醉，建立CO2氣腹，行三孔法，在腹腔鏡下剝離囊壁，取出異位病灶，分解盆腔粘連，恢復(fù)盆腔的正常結(jié)構(gòu)，放置防粘連膠，預(yù)防術(shù)后粘連。對(duì)于重度EMS患者需去除深部病灶，然后封閉直腸陷窩，恢復(fù)其正常形態(tài)，另外術(shù)中需盡量用電凝破壞卵巢、腹膜、子宮表面的微小病灶。術(shù)后采用生理鹽水沖洗盆腔，灌洗直至沖洗液清亮。

O組：采用腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，北京博恩特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20093809，規(guī)格：3.75 mg/支）治療?；颊咴谛g(shù)后3～5 d，經(jīng)皮下注射給藥，3.75 mg/次，以后每間隔28 d給藥一次，持續(xù)用藥3個(gè)月。

兩組治療結(jié)束后隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

性激素水平：于治療前、治療后（C組術(shù)后3個(gè)月，O組持續(xù)用藥3個(gè)月結(jié)束后），采集患者的月經(jīng)期間2～3 d的空腹靜脈血，采用生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S-830）檢測黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）水平。

血 清 糖 類 抗 原125（carbohydrate antigen，CA125）、抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）水平：于治療前、治療后，采集患者的空腹靜脈血，使用ELIAS法檢測血清CA125、AMH水平。

術(shù)后妊娠率：如患者在孕45 d后經(jīng)超聲檢查可見子宮內(nèi)有妊娠囊，則評(píng)價(jià)為妊娠成功。分別于術(shù)后6、12個(gè)月隨訪，評(píng)價(jià)兩組患者的妊娠率。

術(shù)后12個(gè)月復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)定義：經(jīng)規(guī)范治療后，患者的癥狀體征全部消失，再于幾個(gè)月后出現(xiàn)內(nèi)膜異位病灶，且伴有子宮內(nèi)膜囊腫復(fù)發(fā)、疼痛、慢性或周期性腹痛等表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平比較

治療前，兩組的血清LH、E2、FSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，O組的血清LH、E2、FSH水平低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組性激素水平比較（±s）

表1 兩組性激素水平比較（±s）

注 LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇

組別 n LH（U/L） FSH(U/L) E2(pmol/L)治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值C組 49 6.50±1.16 2.81±0.43 20.879 ＜0.00112.35±2.10 8.14±1.40 11.676＜0.001 67.50±4.69 52.37±7.20 12.325 ＜0.001 O組 49 6.34±1.25 2.21±0.45 21.761 ＜0.00112.81±2.50 6.35±1.16 16.408＜0.001 68.11±6.43 46.82±6.55 16.237 ＜0.001 t值 0.657 6.748 0.986 6.892 0.537 3.991 P值 0.513 ＜0.001 0.327 ＜0.001 0.593 ＜0.001

2.2 兩組CA125、AMH水平比較

治療前，兩組的血清CA125、AMH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，O組的血清AMH水平高于C組，CA125水平低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組CA125、AMH水平比較（±s）

表2 兩組CA125、AMH水平比較（±s）

注 CA125：血清糖類抗原125；AMH：抗米勒管激素

組別 n AMH（ng/ml） CA125(U/L)治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值C組 49 2.63±0.68 3.46±0.75 5.739 ＜0.001 70.65±10.23 48.31±8.20 11.928 ＜0.001 O組 49 2.45±0.56 3.97±0.80 10.896 ＜0.001 71.20±12.49 40.33±6.59 15.302 ＜0.001 t值 1.430 3.256 0.238 5.310 P值 0.156 0.002 0.812 ＜0.001

2.3 兩組術(shù)后妊娠率及復(fù)發(fā)率比較

兩組患者均完成12個(gè)月隨訪。隨訪6個(gè)月，兩組的妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；隨訪12個(gè)月，O組的妊娠率高于C組，EMS復(fù)發(fā)率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組術(shù)后妊娠率及復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

3 討論

EMS的發(fā)病率在4%～17%，其為引起不孕癥的一個(gè)重要原因[4]。腹腔鏡具有創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢，是臨床廣泛用于治療EMS的方法，但由于手術(shù)難以切除深部病灶和不典型病灶，單純手術(shù)術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，提高妊娠率的效果有限。調(diào)查發(fā)現(xiàn)腹腔鏡術(shù)后的3～6個(gè)月內(nèi)的妊娠率僅為36.25%[5]。GnRH-α類藥最常用的是亮丙瑞林，術(shù)后給予亮丙瑞林，在手術(shù)清除明顯的異位內(nèi)膜病灶的基礎(chǔ)上聯(lián)合GnRH-α藥物調(diào)節(jié)患者的激素水平，旨在改善盆腔微環(huán)境，抑制殘留病灶的繼續(xù)生長，以期能提高療效和妊娠率。

FSH可促進(jìn)卵泡成熟，也可增加LH、E2的分泌，EMS患者的激素分泌處于紊亂狀態(tài)[6]。CA125是常見的腫瘤標(biāo)志物，CA125在EMS患者中也呈現(xiàn)高水平表達(dá)，EMS雖為良性，但其異位病灶可向盆腔、腹腔擴(kuò)展種植，與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移行為相似，EMS患者CA125水平表達(dá)隨著疾病嚴(yán)重程度增加，Ⅰ、Ⅱ期患者的CA125水平基本正常[7]。AMH僅由女性卵巢分泌，是由竇前卵泡和小竇卵泡產(chǎn)生，其用于評(píng)價(jià)卵巢的儲(chǔ)備功能，即卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，其水平下降是導(dǎo)致女性生育能力及卵巢功能下降的主要因素[8]。研究表明[9-10]，EMS患者的血清AMH水平低于正常值，是由于雙側(cè)卵巢受異位內(nèi)膜侵犯后導(dǎo)致卵巢功能減退，腹膜型和深部結(jié)節(jié)型EMS即使異位內(nèi)膜未累及卵巢組織，異位病灶激活了的機(jī)體免疫系統(tǒng)，以巨噬細(xì)胞為主釋放炎性細(xì)胞因子作用于卵巢，也可一定程度影響卵巢功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a顯著調(diào)節(jié)EMS伴不孕癥患者的性激素水平釋放，改善病情和卵巢功能。垂體分泌的FSH受GnRH和卵巢E2共同調(diào)控。注射給予亮丙瑞林，該藥與垂體后葉的受體相結(jié)合后雙向調(diào)節(jié)垂體功能，抑制FSH等性腺激素的分泌，并抑制卵巢分泌LH、E2，造成假絕經(jīng)現(xiàn)象，可抑制盆腔內(nèi)異位病灶引起的炎癥反應(yīng)、新生血管生成，促進(jìn)殘存內(nèi)膜病灶的消亡[11]。通過腹腔鏡手術(shù)清除宮腔內(nèi)的異位病灶，并在術(shù)后聯(lián)合亮丙瑞林防止病灶繼續(xù)生長，從而降低異位病灶引起的CA125升高，并減少異位病灶為卵巢功能的不利影響。

秦莉[12]研究表示腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a藥物亮丙瑞林治療的EMS伴不孕患者隨訪12個(gè)月的妊娠率可達(dá)67.4%，高于對(duì)照組的46.50%，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a可提高EMS伴不孕癥患者的妊娠率，減少疾病復(fù)發(fā)，與既往報(bào)道相似。筆者分析，腹腔鏡可松解粘連的盆腔組織，清除病灶，并改善盆腔環(huán)境。亮丙瑞林為人工合成的GnRH-a同類物質(zhì)，其活性較天然的GnRH強(qiáng)，可強(qiáng)效抑制垂體性腺功能系統(tǒng)，抑制E2的分泌，調(diào)節(jié)LH水平。在腹腔鏡術(shù)后給予亮丙瑞林，強(qiáng)效抑制子宮內(nèi)膜上殘留異位病灶細(xì)胞的活性，使得殘留病灶組織逐漸萎縮，促進(jìn)病灶吸收；同時(shí)刺激子宮內(nèi)膜上皮再生，加速腔內(nèi)裸露區(qū)上皮化，防止再次粘連的同時(shí)改善盆腔內(nèi)微環(huán)境，為患者受孕提供有利條件，控制病情復(fù)發(fā)[13-15]。

綜上所述，腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a顯著調(diào)節(jié)EMS伴不孕癥患者的性激素水平，改善病情和卵巢功能，提高其妊娠率和并減少疾病復(fù)發(fā)。