李曉教授運(yùn)用炙甘草湯治療心血管疾病的方證相關(guān)分析

高 強(qiáng) 張萬義* 史 磊 賈凌云 王琰華 李 曉

1. 東營市中醫(yī)院，山東 東營 257055；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000

炙甘草湯，又名復(fù)脈湯、甘草湯，原方出自《傷寒雜病論》。張仲景使用炙甘草湯主治“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸”。在后世醫(yī)家的不斷的發(fā)展之下，臨床應(yīng)用日益廣泛，主要應(yīng)用于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病的治療等。戴慎教授[1]指出，方證相應(yīng)，也稱方證對(duì)應(yīng)，是指一個(gè)方劑的組方用藥配伍與該方所主治病癥的主要病機(jī)及其表現(xiàn)在外的癥狀體征相符合。近年來，方證理論得到了大力的繼承與發(fā)展，漸漸成為中醫(yī)學(xué)診療疾病方法中重要的組成部分，廣泛應(yīng)用于臨床。

本研究以李曉教授運(yùn)炙甘草湯治療心系疾病的經(jīng)驗(yàn)方為基礎(chǔ)，利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析與聚類分析等多種數(shù)理統(tǒng)方法從不同角度來探索在方證背后的癥狀診斷規(guī)律，通過對(duì)病案的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘，探討其方證規(guī)律并擴(kuò)大炙甘草湯的應(yīng)用范圍，為這一常用經(jīng)方的推廣提供一定的臨床和理論支持。

1 資料收集與整理

1.1 資料來源 本研究資料均來源于2019年 5月至2020年12月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診及住院病人。共選入病人74人。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床上能診斷明確且符合本研究診斷標(biāo)準(zhǔn)的心血管疾病(參照第9版《內(nèi)科學(xué)》[2]中循環(huán)系統(tǒng)包含的疾病，包括冠心病、低血壓、高血壓、心律失常(房性與室性早搏、陣發(fā)性心房顫動(dòng)等)、心力衰竭、心肌病等。②病案中癥狀、方藥及其劑量記載明確。③病人初診或復(fù)診應(yīng)用炙甘草湯2次以上，臨床有效的醫(yī)案。④以炙甘草湯作為主要治療方劑，醫(yī)案中必須包含炙甘草湯中的炙甘草、桂枝、人參(黨參)、干姜、麥冬、熟地(生地)、麻子仁、阿膠，方劑相似度≥0.5。相似度計(jì)算公式[3]如下: 相似度 =X/T，其中X為處方中原方藥味數(shù)，T為原藥味數(shù)加增加藥味數(shù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 炙甘草湯僅作為佐使輔助；或者治療組成藥物、藥量記載不完整。

1.4 脈癥合并規(guī)范 病例中癥狀描述不完全相同，為方便數(shù)據(jù)的歸納研究，依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分》[4]進(jìn)行規(guī)范，然后將相似的癥狀加以歸納、分類、總結(jié)，以下為病例中癥狀、脈象的具體歸類。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 通過Microsoft Office Excel做頻數(shù)分析、通過Clementine 12.0做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、通過SPSS 19.0做聚類分析、通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5做癥狀規(guī)律分析。利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析與聚類分析等多種數(shù)理統(tǒng)方法從不同角度來探索方證背后的癥狀診斷規(guī)律。

2 研究結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 年齡與性別 納入的74病例中，男性患者有37例，女性患者有37例。10～20歲區(qū)間有5人；21～30歲區(qū)間有4人；31～40歲區(qū)間有1人；41～50歲區(qū)間有8人；51～60歲區(qū)間有12人；61～70歲區(qū)間有18人；71～80歲區(qū)間有24人；81～90歲區(qū)間有2人。可以看出男女分布平均，年齡分布多在中老年。具體如圖1、圖2所示。

圖1 性別區(qū)間統(tǒng)計(jì)圖

圖2 年齡區(qū)間統(tǒng)計(jì)圖

2.1.2 心率 納入的74份病歷中，均有明確心率數(shù)據(jù)的記錄。最慢心率為41次/分，最快心率為82次/分，平均心率59.57次/分。40～49次/分區(qū)間段的3人；50～59次/分區(qū)間段的35人；60～69次/分區(qū)間段的23人；70～79次/分區(qū)間段的7人，80～89次/分區(qū)間段的6人。具體如圖3所示。

圖3 心率數(shù)據(jù)分布圖

2.1.3 疾病譜 本次收集的74份病例中，有明確診斷的病例有62例。其中冠心病10例，陣發(fā)性心房顫動(dòng)13例，房性心動(dòng)過速1例，病毒性心肌炎6例，房性早搏10例，室性早搏12例，心房撲動(dòng)3例，心力衰竭3例，房室傳導(dǎo)阻滯2例，竇性心動(dòng)過緩7例，擴(kuò)張型心肌病3例，病態(tài)竇房結(jié)綜合征1例，低血壓1例，肺源性心臟病1例，高血壓1例。具體疾病分布如圖4所示。

圖4 疾病分布圖

2.2 脈癥統(tǒng)計(jì)

2.2.1 癥狀

2.2.1.1 頻次統(tǒng)計(jì) 納入病例中，病例中癥狀描述不完全相同，為方便數(shù)據(jù)的歸納研究，依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分》進(jìn)行規(guī)范，然后將相似的癥狀加以歸納、分類、總結(jié)，以下為病例中癥狀具體歸類。74例醫(yī)案中共出現(xiàn)癥狀35個(gè)，癥狀頻次合計(jì)為393次，平均每個(gè)醫(yī)案約出現(xiàn)癥狀5.3個(gè)，平均每個(gè)癥狀出現(xiàn)11.2次，取癥狀頻次>11.2次者為主要癥狀。詳見表1。

表1 癥狀分布統(tǒng)計(jì)表

2.2.1.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則是描述某個(gè)數(shù)據(jù)庫中各個(gè)數(shù)據(jù)項(xiàng)之間存在的潛在關(guān)系的規(guī)則。作為關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要算法的Aprior 算法可直接反映兩個(gè)項(xiàng)集的依存程度。用此方法可對(duì)癥狀與癥狀之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，獲得李曉教授治療心血管疾病中的關(guān)鍵癥狀。利用 Clementine 12.0 軟件用Apriori 算法進(jìn)行癥狀關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為 30%，最小置信度為 70%，執(zhí)行后可得到 4條規(guī)則，可以看出炙甘草湯治療心血管疾病關(guān)鍵癥狀為心悸、胸悶痛、倦怠乏力、氣短、頭暈頭痛，詳見表2。

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

2.2.1.3 K-均值聚類分析 聚類分析可按相似特性對(duì)樣本進(jìn)行聚類，從而把變量間的親疏關(guān)系表達(dá)出來。K-中心聚類能夠?qū)悠芳椿颊哌M(jìn)行分類，找出離中心最近類別即中心癥狀。通過SPSS得出最終聚類中心及每個(gè)聚類中的案例數(shù)(有癥狀記錄為 1，無癥狀者記錄為 0)如下：胸悶痛、心悸、倦怠乏力、氣短一共21人次，胸悶痛、倦怠乏力19人次；心悸、倦怠乏力、氣短、頭暈頭痛、睡眠障礙10人次；心悸、汗出12人次；胸悶痛、心悸、頭暈頭痛、睡眠障礙12人次。可以看出心悸出現(xiàn)頻次最多，為主要癥狀中的重要癥狀,可以作為核心癥狀。詳見表3、表4。

表3 最終聚類中心統(tǒng)計(jì)表

表4 每個(gè)聚類中的案例數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2.1.4 傳承輔助平臺(tái)之癥狀規(guī)律分析 將支持度個(gè)數(shù)設(shè)定為22，置信度設(shè)定為0.9?？梢钥闯鲂幕?、胸悶痛、倦怠乏力、氣短、頭暈頭痛，舌暗紅苔薄白，脈沉細(xì)為主要癥狀、舌苔、脈象。具體如圖5所示。

圖5 癥狀規(guī)律圖

2.2.2 舌質(zhì) 本次收集的74例病例中，舌暗紅的有40例，舌紅16例，舌淡13例，舌暗2例，舌紫紅1例，舌暗淡1例，舌暗紫1例。具體如圖6所示。

圖6 舌質(zhì)分布圖

2.2.3 舌苔 本次收集的74例病例中，苔黃膩8例，苔黃厚3例，苔薄黃16例，苔黃7例，苔薄白30例，苔薄黃有齒痕1例，苔薄白有齒痕1例，苔白膩3例，苔白3例，苔剝脫1例，苔白滑1例。具體如圖7所示。

圖7 舌苔分布圖

2.2.4 脈象 本次收集的74例病例中，通過脈象規(guī)范整合歸納后，分為單一脈象要素，脈結(jié)52例，脈代52例，脈沉30例，脈弦16例，脈緩38例，脈細(xì)27例，脈數(shù)7例，脈弱3例，脈滑1例，脈虛遲1例。具體如圖8所示。

圖8 脈象分布圖

3 討論

方證相應(yīng)，也稱方證對(duì)應(yīng)，是指一個(gè)方劑的組方用藥配伍與該方所主治病癥的主要病機(jī)及其表現(xiàn)在外的癥狀體征相符合?！秲?nèi)經(jīng)知要》言：“知其要者，一言而終?！北孀C論治是中醫(yī)學(xué)兩大基本特點(diǎn)之一，而方證相應(yīng)又是辨證論治的重要組成部分，臨床上疾病往往是復(fù)雜的，多變的，多層次的，這就給臨床醫(yī)務(wù)工作者帶來了巨大的挑戰(zhàn)，故更需要分清主要矛盾和次要矛盾，及方證相應(yīng)中抓主證的形式，也就是《傷寒論》中所提出的“但見一證便是，不必悉具”的原則，這也為臨床辨證論治提供了一條捷徑，將復(fù)雜、多變、多層次的疾病統(tǒng)一起來，化繁為簡，有極強(qiáng)的實(shí)用性。方證相應(yīng)中最重要的就是病機(jī)，應(yīng)用方證相應(yīng)理論，可以擴(kuò)大方劑的應(yīng)用范圍，即所謂異病同治，在臨床應(yīng)用有極高的廣泛性。

分析炙甘草湯治療心系疾病的理論依據(jù)，可以概括為以下三個(gè)方面：①損其心者，調(diào)其營衛(wèi)?！峨y經(jīng)·十四難》記載:“損其心者, 調(diào)其榮衛(wèi)?！敝傅氖切拿}受損時(shí)可通過調(diào)理營衛(wèi)的方法進(jìn)行治療。《內(nèi)經(jīng)》提出營、衛(wèi)皆屬于 “氣”的范疇，由水谷精微所化生，營行脈中，衛(wèi)行脈外，周行全身，《難經(jīng)集注》曰：“心者，營衛(wèi)之本?！睜I衛(wèi)通過血、脈與心密切關(guān)聯(lián)。營氣充足，則血液化生有源，脈管得充。營血在脈中正常運(yùn)行，則有賴于心氣、衛(wèi)氣推動(dòng)。遵《難經(jīng)》本義, 調(diào)營和衛(wèi)之法是治療心系疾病的重要思路與法則。炙甘草湯有補(bǔ)氣養(yǎng)血，調(diào)和陰陽的作用，分析其方藥，則屬于“損其心者, 調(diào)其榮衛(wèi)”的范疇,故炙甘草湯可以治療心系疾病。②發(fā)時(shí)治標(biāo)，平時(shí)治本?！端貑枴?biāo)本病傳論》言：“知標(biāo)本者，萬舉萬當(dāng)；不知標(biāo)本，是謂妄行。”心系疾病以本虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，本虛之證，應(yīng)治以補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽之法；邪實(shí)之證，應(yīng)治以祛痰、化飲、清火、行瘀之法。張仲景分析胸痹心痛病的病機(jī)，總結(jié)為 “陽微陰弦”。指的是在氣血、精微物質(zhì)不足的基礎(chǔ)上形成的瘀、痰、寒、滯等標(biāo)實(shí)。國醫(yī)大師鄧鐵濤[5]認(rèn)為心氣虛是胸痹心痛發(fā)病的主要原因，并伴隨于胸痹發(fā)展的全過程。炙甘草湯能夠補(bǔ)益氣血, 調(diào)和陰陽, 其組方脈絡(luò)符合心系疾病的病理特性，故可以治療心系疾病。③心脾相關(guān)理論。心脾相關(guān)理論發(fā)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！队駲C(jī)真臟論》提到 “五臟相通，移皆有次”。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授[5]提出了“五臟相關(guān)學(xué)說”。包括心脾相關(guān)、肝脾相關(guān)、脾腎相關(guān)、肝腎相關(guān)、肺脾相關(guān)五個(gè)方面,其中心脾相關(guān)理論在心系疾病中運(yùn)用廣泛。綜合各家學(xué)說，認(rèn)為心脾相關(guān)主要體現(xiàn)在兩臟母子相依、氣血互濟(jì)、經(jīng)脈相貫、陰陽相承、病理互制等方面。炙甘草湯中桂枝立中周之陽氣，療脾胃虛緩而腹疼；人參性甘溫，入脾、肺經(jīng)；《本草正義》記載甘草大甘，其功在補(bǔ)土；大棗入脾、胃經(jīng)。綜上所述，炙甘草湯本意為健脾，一方面脾胃健運(yùn),能使五臟氣充, 以助血運(yùn)之力；另一方面脾胃健運(yùn), 能使陰藥化營而血脈充盈。

現(xiàn)代藥理研究[6]表明炙甘草湯可延長心房顫動(dòng)兔的fAPD(fAPD可用作心臟電生理特性變化的指標(biāo))，可能是治療房顫的電生理機(jī)制。查找相關(guān)文獻(xiàn)，其中有5項(xiàng)試驗(yàn)[7-11]評(píng)估炙甘草湯治療冠心病伴頻發(fā)性室性早搏。一項(xiàng)試驗(yàn)[12]報(bào)告了功能性PVC患者。周承志等[13-14]通過研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可有效抑制快速心房起搏所致兔心房電重構(gòu)。王翠霞等[15]通過觀察炙甘草湯對(duì)糖尿病性心肌病心律失常發(fā)生率和心率變異性(HRV)及QT 離散度(QTd) 的影響，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可明顯改善心臟自主神經(jīng)功能。馬清華等[16]認(rèn)為TNF-α治療在動(dòng)物模型中的良好療效提示阻斷TNF-α的表達(dá)有可能預(yù)防和減少病理?xiàng)l件下的心房纖維化，進(jìn)而減少房顫的發(fā)生和維持。其有實(shí)驗(yàn)表明[17]炙甘草湯治療低鉀所誘發(fā)的心律失常有顯著的效果。有研究認(rèn)為本方可增強(qiáng)主動(dòng)脈的收縮性,可能是通過 L 型鈣通道和α受體發(fā)揮作用?，F(xiàn)代研究[18-19]證實(shí)炙甘草湯具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善左心功能，增強(qiáng)機(jī)體心肌收縮力，從而增加冠狀動(dòng)脈血液供應(yīng)的作用。

李曉教授長期從事中醫(yī)心血管疾病的臨床診療工作，通過分析中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基本理論，將炙甘草湯的病機(jī)確立為陰血陽氣虧虛，心失所養(yǎng)。并廣泛應(yīng)用于臨床，取得了良好臨床效果。本研究聯(lián)合方證相應(yīng)理論，并通過李曉教授的病案分析，豐富了炙甘草湯的內(nèi)涵。

4 結(jié)語

綜上所述，李曉教授運(yùn)用炙甘草湯的典型方證：心悸、胸悶痛、倦怠乏力、氣短、頭暈頭痛，舌暗紅，苔薄白，脈緩或結(jié)代。炙甘草湯的使用主治病癥的主要病機(jī)：陰血陽氣虧虛，心失所養(yǎng)。炙甘草湯的疾病譜：主要為室性早搏，房性早搏，陣發(fā)性心房顫動(dòng)，冠心病。次要為病毒性心肌炎，竇性心動(dòng)過緩，擴(kuò)張型心肌病，心房撲動(dòng)，心力衰竭，房室傳導(dǎo)阻滯，房性心動(dòng)過速，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，低血壓，肺源性心臟病，高血壓。使用炙甘草湯藥物劑量及加減：伴有氣虛明顯者酌情加入黃芪，陽虛明顯者酌情配伍潛陽封髓丹。本文探討李曉教授運(yùn)用炙甘草湯的方證規(guī)律，使其精準(zhǔn)化并擴(kuò)大炙甘草湯的應(yīng)用范圍，或可為經(jīng)方的推廣應(yīng)用提供一定的理論支持。