軟肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎肝硬化腹水臨床觀察*

陳 杰，高凌燕

（河北省灤南縣醫(yī)院，河北 唐山 063500）

乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅静?，在肝炎疾病中較常見，臨床表現(xiàn)為以轉氨酶升高為典型特征的肝炎癥狀，并出現(xiàn)乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀［1］。隨著病情的發(fā)展，還會出現(xiàn)肝細胞壞死、殘存肝細胞結節(jié)性再生、結締組織增生與纖維隔形成，導致肝小葉結構破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬，發(fā)展為肝硬化［2］，甚至出現(xiàn)肝腹水、消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴重癥狀［3］。目前，尚無治療乙肝肝硬化腹水的特效藥物，仍以抗病毒和抗炎治療為主。恩替卡韋是一種新型抗乙型肝炎病毒藥物，為鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制乙型肝炎病毒聚合酶的活性而發(fā)揮治療乙肝肝硬化腹水的作用，但僅是對癥治療，無法根治［4-5］。中醫(yī)認為，乙肝肝硬化腹水屬“積聚”“臌脹”“黃疸”“脅痛”的病變范疇，病機在于邪毒入侵、癥瘕積塊，治療應以清熱解毒、軟肝散結、活血祛瘀為主要原則［6］。軟肝湯由黨參、郁金、鱉甲等中藥組方，具有軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血之功效，既往用于治療各型肝病效果較好［7］。本研究中探討了軟肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化腹水的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：實驗室肝功能與腹部超聲、電子計算機斷層掃描等檢查結果均符合《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南（2017，北京）》中診斷標準［8］，確診為乙肝肝硬化腹水；年齡40～75歲。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：合并肝硬化及酒精性或藥物性肝衰竭；合并戊型、丙型肝炎病毒感染；合并艾滋病病毒、Epstein - Barr 病毒感染導致的肝功能損傷；合并自身免疫性肝?。缓喜⒎谓Y核等相關肺部疾?。缓喜⒀合到y(tǒng)疾病、顯著出血傾向、惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期；伴藥物成癮性、藥物過敏既往史；對本研中所用藥物耐受性差，出現(xiàn)嚴重不良反應。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院內科和感染科2019 年5 月至2020 年5 月收治的乙肝肝硬化腹水患者108 例，分為對照組和研究組，各54 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=54）Tab.1 Comparison of the patients” general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

對照組患者口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20100019，規(guī)格為每片0.5 mg），每次1片，每日1次。研究組患者在對照組治療基礎上加用軟肝湯，組方：黨參20 g，郁金12 g，鱉甲25 g，絞股藍10 g，白花蛇舌草10 g，丹參15 g，龍葵15 g，三七10 g，片姜黃15 g，甘草10 g，赤芍 10 g。加水2 400 mL，煎至1 200 mL，去藥渣，再煎；取汁600 mL，溫服200 mL，每日2 劑，早晚分次服用，以3 個月為1 個療程。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

肝功能指標：采集患者治療前后的空腹靜脈血各5 mL，抗凝，采用SIGMA3-18K型臺式高速冷凍離心機（德國賽多利斯集團）離心（轉速為5 000 r/min，半徑為5 cm）15 min，分離得血清上清液標本。采用GRT210 型全自動生化分析儀（濟南岱罡生物科技有限公司）檢測天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氫基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）水平，試劑盒由翌圣生物科技（上海）股份有限公司提供。

免疫功能指標：采用DxP Athena 型流式細胞儀（青島佳鼎分析儀器有限公司）檢測血清T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+細胞水平，并計算CD4+/CD8+，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供。

炎性因子：采用放射免疫分析法檢測血清熱休克蛋白47（HSP47）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、髓鞘堿性蛋白（MBP）水平，檢測儀器為E8364C 型放射免疫分析儀（深圳市邁凱瑞儀器儀表有限公司），檢測試劑盒由濟南新美康生物技術有限公司提供。

肝功能指標：采用Multiskan SkyHigh 型全波長酶標儀（賽默飛世爾科技<中國>有限公司）檢測血清上清液標本的乙肝表面抗原定量，采用DW-T6型彩色多普勒超聲診斷儀（大為醫(yī)療<江蘇>有限公司）檢測肝臟硬度值及脾臟直徑。

療效判定［9］：腹水、肝腫大、腹痛、腹脹等癥狀完全消退，肝功能指標恢復至正常水平，免疫功能指標顯著改善，炎性因子水平顯著降低，為顯效；以上各項癥狀均顯著改善，肝功能指標均顯著降低，免疫功能、炎性因子水平有一定改善，為有效；以上各項癥狀、肝功能指標、炎性因子、免疫功能均無改善，為無效?？傆行?顯效+有效。

治療安全性：統(tǒng)計患者治療期間的不良反應發(fā)生情況，包括頭暈惡心、腹瀉腹痛、口苦咽干、皮疹。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=54］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=54］

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，ng/L，n=54）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，ng/L，n=54）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，ng/L，n=54）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，ng/L，n=54）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3-6）.

組別HSP47治療前82.16±9.38 80.36±9.32 1.000 0.319治療后9.17±2.01*13.26±2.97*8.381 0.000治療后30.32±5.17*37.11±6.10*6.240 0.000治療后62.84±7.82*70.10±8.83*4.504 0.000 eNOS治療前112.43±15.12 110.74±15.21 0.579 0.564研究組對照組t值P值MBP治療前29.11±5.10 28.06±5.24 1.055 0.294

表4 兩組患者肝功能指標水平比較（，n=54）Tab.4 Comparison of liver function index levels between the two groups（，n=54）

表4 兩組患者肝功能指標水平比較（，n=54）Tab.4 Comparison of liver function index levels between the two groups（，n=54）

組別研究組對照組t值P值AST（U/L）治療前89.97±9.10 90.76±9.02 0.453 0.651治療后123.11±13.37*135.51±14.33*4.649 0.000治療后43.11±5.07*49.92±5.81*6.490 0.000 TBiL（μmol/L）治療前37.81±5.11 38.82±5.67 0.972 0.333治療后15.82±3.09*18.57±4.03*3.979 0.000 ALT（μmol/L）治療前95.87±10.44 96.90±10.69 0.507 0.614治療后43.75±5.97*51.52±6.37*6.540 0.000 ALP（U/L）治療前182.12±20.16 184.10±19.15 0.523 0.602

表5 兩組患者免疫功能指標水平比較（，%，n=54）Tab.5 Comparison of immune function index levels between the two groups（，%，n=54）

表5 兩組患者免疫功能指標水平比較（，%，n=54）Tab.5 Comparison of immune function index levels between the two groups（，%，n=54）

+CD3+CD4CD8++組別研究組對照組t值P值CD4+ /CD8治療前44.78±5.13 43.33±5.08 1.374 0.172治療后54.97±5.26*50.01±5.03*5.008 0.000治療前38.05±4.15 39.13±4.43 1.307 0.194治療后49.75±5.21*45.01±4.83*4.903 0.000治療前32.12±3.10 33.04±3.08 1.547 0.125治療后27.12±2.62*30.11±2.80*5.729 0.000治療前1.18±0.23 1.22±0.19 0.985 0.327治療后1.83±0.32*1.49±0.29*5.615 0.000

表6 兩組患者肝功能指標比較（，n=54）Tab.6 Comparison of liver function indexes between the two groups（，n=54）

表6 兩組患者肝功能指標比較（，n=54）Tab.6 Comparison of liver function indexes between the two groups（，n=54）

組別治療后乙肝表面抗原定量（ng/mL）治療前肝臟硬度值（kPa）治療前治療后脾臟直徑（cm）治療前治療后3.82±1.01*5.46±1.20*5.374 0.000 12.16±2.98 11.62±2.79 0.678 0.549研究組對照組t值P值42.41±6.78 44.01±7.09 0.579 0.564 10.84±2.92*14.42±3.81*4.376 0.000 22.11±4.98 21.18±5.24 0.897 0.372 14.17±3.21*16.96±2.97*3.762 0.000

表7 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=54］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=54］

3 討論

乙肝肝硬化腹水是由肝細胞變性、壞死、再生，促使纖維組織增生和瘢痕收縮導致而成。肝臟病變過程中肝細胞被破壞，細胞外間質生成與降解失調，結締組織形成，正常肝臟結構最終被破壞［10］。恩替卡韋是治療乙肝肝硬化腹水的常用核苷類藥物，能有效抑制病毒復制、炎癥反復刺激，減輕肝臟損傷，發(fā)揮抗肝硬化、緩解惡性肝腹水的治療作用［11］。

中醫(yī)認為，外感風邪、濕毒內侵導致機體瘀血阻絡、氣血虧虛等，濕熱邪毒逆行積聚于肝，進而導致脅肋隱痛或脅下痞塊，面色晦暗，且癥瘕積塊、痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，即為肝硬化代償期［12］。故乙肝肝硬化腹水治療以軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血等為主要原則［13］。軟肝湯是中醫(yī)臨床治療慢性乙肝肝硬化并發(fā)惡性腹水的常用湯藥。本研究結果顯示，觀察組患者的臨床療效顯著提升，表明軟肝湯治療乙肝肝硬化腹水的效果良好。這是由于軟肝湯是由黨參、郁金、鱉甲、絞股藍、白花蛇舌草、丹參、龍葵、三七、片姜黃、甘草、赤芍等中藥材組方，方中黨參補中益氣、健脾益肺；郁金疏肝利膽；鱉甲養(yǎng)陰清熱、平肝熄風；絞股藍調節(jié)血脂、血糖，促進尿酸排泄；白花蛇舌草清熱解毒、消腫散結、利尿除濕；丹參活血祛瘀，改善心肌功能；龍葵涼血解毒、消炎抗菌；三七祛瘀止痛；片姜黃破血行氣；赤芍行瘀涼血、止痛；甘草調和諸藥，協(xié)同不同藥物作用，有助于延緩肝纖維化的發(fā)展進程［14-15］。全方配伍合理，共奏軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血之功效。本研究中，觀察組患者治療后的AST，TBiL，ALT，ALP 水平均顯著低于對照組，乙肝表面抗原定量、肝臟硬度值及脾臟直徑均顯著低于對照組，表明軟肝湯能改善乙肝肝硬化腹水患者的肝功能。

乙肝肝硬化腹水的病情進展與機體的免疫功能異常密切相關，T 淋巴細胞亞群是反映機體免疫功能的重要指標。本研究中，研究組患者治療后的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，表明軟肝湯能改善乙肝肝硬化腹水患者的機體免疫功能，這得益于軟肝湯中黨參補中益氣、健脾益肺的功效，能增加患者的自身抵抗力，提高免疫功能［16］。乙肝肝硬化腹水的發(fā)生、發(fā)展伴隨著多種炎性因子的異常表達。HSP47 是一種具有膠原特性的分子伴侶，存在于多種器官臟器的內質網(wǎng)中，其在肝臟疾病進展中的高表達能導致肝臟細胞損傷，并加重出血傾向；eNOS是存在于血管內皮細胞上的一種小分子蛋白，在肝臟組織血管系統(tǒng)受到損傷刺激后，能刺激血管內皮釋放氧化自由基，從而加重對肝血管的損傷；MBP 是一種維持神經(jīng)系統(tǒng)結構功能的重要蛋白，當神經(jīng)功能受損后，髓鞘中會釋放大量MBP 進入血液，在肝臟損傷神經(jīng)疾病中也呈高表達［17］。本研究中，研究組患者的HSP47，eNOS，MBP水平均顯著低于對照組，表明軟肝湯能抑制機體中炎性因子的表達，這得益于軟肝湯中白花蛇舌草、三七、龍葵等中藥材的清熱解毒、抗菌消炎功效［18］。研究組患者的不良反應發(fā)生率未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，軟肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化腹水的臨床療效良好，能改善患者的肝功能和免疫功能，抑制炎性表達，且安全性良好。