歐美日和中國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理概述*

梁笑笑，呂淑賢，李 曉，崔學(xué)艷，張 霈，黃 欣，，△

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院·山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

隨著藥害事件的不斷發(fā)生，各國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和理念越來(lái)越強(qiáng)，相應(yīng)的制度體系也越來(lái)越完善。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理指在藥品整個(gè)生命周期中全面、主動(dòng)并運(yùn)用科學(xué)的方法來(lái)鑒別、評(píng)估、溝通，最大限度地降低藥品風(fēng)險(xiǎn)，建立并維持較好的獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡［1］。作為當(dāng)前醫(yī)藥發(fā)展較發(fā)達(dá)的國(guó)家和組織，美國(guó)、歐盟和日本在藥品風(fēng)險(xiǎn)管理方面采取了較多措施，美國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減低策略（REMS）及歐盟和日本的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）均已發(fā)展成熟，且均配備了較完備的法律法規(guī)、組織體系和科學(xué)有效的執(zhí)行流程，可有效降低藥害事件的發(fā)生率。目前，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理在我國(guó)也愈發(fā)受到重視，本研究中總結(jié)了歐盟、美國(guó)、日本（簡(jiǎn)稱(chēng)歐美日）的REMS，RMP等藥品風(fēng)險(xiǎn)管理策略及我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)狀，為我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系建設(shè)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普及PubMed，EMBase，Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的文獻(xiàn)，以及美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)的相關(guān)內(nèi)容，時(shí)間為自建庫(kù)起至2022年6月10日。檢索詞為“藥品風(fēng)險(xiǎn)管理”“藥品風(fēng)險(xiǎn)”“藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”“drug risk management”“drug risk”“drug risk management plan”等。通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要及全文獲取所需信息，歸納總結(jié)歐美日及我國(guó)的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理。

2 歐美日及我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

2.1 美國(guó)

2.1.1 概述

1976年，F(xiàn)DA要求口服避孕藥藥品說(shuō)明書(shū)必須向患者提供特殊風(fēng)險(xiǎn)和益處的信息，被認(rèn)為是最早采用的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃之一。1999年，F(xiàn)DA報(bào)告《管理醫(yī)療產(chǎn)品使用的風(fēng)險(xiǎn)》中最早創(chuàng)建了風(fēng)險(xiǎn)管理框架。2004年9月，羅非昔布因可能增加心血管血栓形成風(fēng)險(xiǎn)而撤市。為此，F(xiàn)DA在2005年發(fā)布了有關(guān)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的《風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃指南》，正式確定藥品風(fēng)險(xiǎn)管理戰(zhàn)略［2］。2007年，《美國(guó)食品藥品管理法修正案》正式賦予FDA新的職責(zé)和權(quán)利，F(xiàn)DA有權(quán)規(guī)定制藥企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)極高的藥物提交并實(shí)施REMS，以確保藥物的安全益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。REMS在不斷改進(jìn)和完善下一直沿用至今。

REMS是管理藥品和生物制品已知或潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的安全程序，主要由制藥企業(yè)提供，經(jīng)FDA審核后，直接干預(yù)并實(shí)施到醫(yī)師、藥師、護(hù)士和患者，包括獨(dú)立REMS和共享系統(tǒng)REMS 2種類(lèi)型。其中，獨(dú)立REMS由某個(gè)藥品的申請(qǐng)人單獨(dú)制訂和實(shí)施；共享系統(tǒng)REMS包括多種處方藥，由一類(lèi)藥品的2個(gè)或多個(gè)申請(qǐng)人共同制訂和實(shí)施［4］，如所有原研藥和仿制藥的申請(qǐng)人。在FDA通知需要執(zhí)行REMS后，制藥企業(yè)有120 d的期限（或FDA規(guī)定的其他合理期限）提交REMS［5］。

2.1.2 REMS組成

REMS由5個(gè)獨(dú)立部分組成，均是特別為解決某一藥品或某一類(lèi)別藥品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)而制定，但并非每個(gè)藥品都需提供5個(gè)部分的內(nèi)容［6-7］。構(gòu)成要素見(jiàn)圖1。其中，藥物指南是一些隨處方藥發(fā)放的打印材料，包含F(xiàn)DA批準(zhǔn)的與藥品相關(guān)的安全性信息，必須將其提供給REMS計(jì)劃涵蓋的所有處方藥患者，以避免嚴(yán)重不良事件。溝通計(jì)劃主要提供溝通和教育的工具。確保安全使用的要素（ETASU）要求提供特定的培訓(xùn)和證明，當(dāng)REMS其他部分不足以減輕嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，往往選擇ETASU［8］。實(shí)施體系由負(fù)責(zé)實(shí)施并改善REMS要素的各醫(yī)療保健系統(tǒng)方組成，用以監(jiān)測(cè)和評(píng)估REMS的實(shí)施。REMS批準(zhǔn)后，制藥企業(yè)應(yīng)至少提交第18個(gè)月、第3年、第7年的評(píng)估時(shí)間表，以確認(rèn)REMS是否實(shí)現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)，若FDA確定REMS已明確且該藥物的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)REMS進(jìn)行了適當(dāng)管理，3年后可能會(huì)取消額外的評(píng)估。

圖1 REMS構(gòu)成要素Fig.1 Elements of REMS

2.1.3 REMS的發(fā)展

REMS實(shí)施以來(lái)一直處于改進(jìn)和完善中。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布《REMS整合倡議》［9］，明確何時(shí)需要REMS及REMS文件的格式及電子提交工具，以改善REMS的標(biāo)準(zhǔn)化和評(píng)估，促進(jìn)REMS與現(xiàn)有衛(wèi)生保健系統(tǒng)融合。為支持該REMS整合倡議，成立了3個(gè)工作組重點(diǎn)關(guān)注與REMS政策、REMS評(píng)估及REMS設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)的問(wèn)題。2014年9月，F(xiàn)DA根據(jù)REMS各利益相關(guān)方的意見(jiàn)和建議改進(jìn)了患者咨詢(xún)工具，并將REMS集成到藥房系統(tǒng)和健康信息技術(shù)中，共享REMS程序內(nèi)容中的一致性信息［10］。2015年6月，F(xiàn)DA啟動(dòng)了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化REMS信息存儲(chǔ)庫(kù)，向利益相關(guān)者提供最新、最全的REMS信息。2019年，F(xiàn)DA發(fā)布了《REMS評(píng)估：計(jì)劃與報(bào)告（草案）》［11］，指導(dǎo)藥物REMS評(píng)估計(jì)劃的制訂，并對(duì)REMS評(píng)估結(jié)果上報(bào)的標(biāo)準(zhǔn)化格式提出建議。2021年12月，F(xiàn)DA推出REMS公共儀表板，提供詳細(xì)、可視化的REMS數(shù)據(jù)。儀表板顯示，2022年，F(xiàn)DA撤銷(xiāo)5種藥物的REMS，并對(duì)37份REMS進(jìn)行修改；至2023年1月，現(xiàn)存有效的REMS共60份，其中8份為2021年至2023年1月新批準(zhǔn)的REMS［12］。FDA新批準(zhǔn)的REMS信息見(jiàn)表1。

表1 2021年1月至2023年1月FDA新批準(zhǔn)的REMS藥品信息Tab.1 Drug information on FDA newly approved REMS from January 2021 to January 2023

2.2 歐盟

2.2.1 概述

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（EU-RMP）是一套藥物警戒行為和風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施，可標(biāo)記、阻止或最大限度地降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估干預(yù)措施的有效性［13］。2004年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）同意《E2E：藥物警戒計(jì)劃指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)ICH E2E），提供了安全性規(guī)范和藥物警戒性計(jì)劃的說(shuō)明。為識(shí)別、了解和控制藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)，EMA于2005年推出了EU-RMP［14］。自2012年7月起，所有新藥的營(yíng)銷(xiāo)許可程序均應(yīng)包含RMP，對(duì)未執(zhí)行RMP的藥品，若出現(xiàn)新的安全問(wèn)題或變更營(yíng)銷(xiāo)許可權(quán)，也需引入一個(gè)RMP［15］。

2.2.2 EU-RMP的組成

EU-RMP包括7個(gè)部分［16-17］，構(gòu)成要素見(jiàn)圖2。其中，安全性說(shuō)明是EU-RMP的核心部分，從非臨床和臨床安全性說(shuō)明兩方面描述了可能影響藥物利益風(fēng)險(xiǎn)平衡的重要信息，構(gòu)成了藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)的基礎(chǔ)［18］。藥物警戒計(jì)劃目的是進(jìn)一步描述藥物風(fēng)險(xiǎn)，增加對(duì)可疑風(fēng)險(xiǎn)的了解，并彌補(bǔ)缺失信息的空白，根據(jù)安全性問(wèn)題的性質(zhì)及已知或未知情況，選擇采取常規(guī)或額外的藥物警戒活動(dòng)。所有安全性問(wèn)題均需使用風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)必要性評(píng)估來(lái)判斷是通過(guò)常規(guī)措施還是制訂額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控。

圖2 EU-RMP構(gòu)成要素Fig.2 Elements of EU-RMP

2.2.3 EU-RMP的發(fā)展

隨著EU-RMP的問(wèn)世，歐盟陸續(xù)出臺(tái)多項(xiàng)新規(guī)推進(jìn)該計(jì)劃的實(shí)施。2010年，歐盟頒布No 1235/2010法規(guī)（EU），修訂原法規(guī)中的藥物警戒部分［19］，實(shí)現(xiàn)上市許可申請(qǐng)人提交EU-RMP的法制化。2012年7月，新的藥物警戒法規(guī)正式生效，為強(qiáng)化藥物警戒組織，隨之成立藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）［20］。PRAC主要負(fù)責(zé)審查和評(píng)估人用藥品各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理，并提出相應(yīng)意見(jiàn)和建議，保證EU-RMP的可行性和有效性。2012年，基于新法規(guī)對(duì)藥物警戒的要求，歐盟發(fā)布《藥物警戒規(guī)范指南》（GVP）。GVP第五模塊為藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系部分，2014年4月第1次修訂完成；2017年3月，在歐盟成員國(guó)的合作及征詢(xún)公眾意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，第二版《GVP指南第五模塊——風(fēng)險(xiǎn)管理體系》生效［21］。目前，歐盟的風(fēng)險(xiǎn)管理步驟為：1）啟動(dòng)程序；2）PRAC提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和建議；3）由歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）就藥品上市授權(quán)問(wèn)題討論并給出意見(jiàn)；4）由歐盟委員會(huì)決定［22］。

2.3 日本

2.3.1 概述

相比美國(guó)和歐盟，日本的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理工作也是在ICH E2E的指導(dǎo)下進(jìn)行，但相關(guān)工作開(kāi)展較晚。2012年4月，日本出臺(tái)《藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指南》，2013年正式推行，規(guī)定2013年4月1日后所有申請(qǐng)上市許可的新藥和生物類(lèi)似藥，制藥企業(yè)必須提交RMP［23］；RMP的工作進(jìn)展情況應(yīng)如實(shí)記錄在定期安全性更新報(bào)告（PSUR）中，藥品上市前2年需每6個(gè)月提交1次PSUR，之后每年提交1次，直至再審查期結(jié)束［24］。

2.3.2 日本RMP的組成

日本的RMP構(gòu)成與EU-RMP類(lèi)似，構(gòu)成要素見(jiàn)圖3。安全性研究事項(xiàng)包含可能對(duì)藥品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡產(chǎn)生影響，或者可能造成公眾健康危害的風(fēng)險(xiǎn)信息［25］，日本強(qiáng)調(diào)已知風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，但歐盟強(qiáng)調(diào)頻率。故日本RMP不一定將臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)作為重要的已知風(fēng)險(xiǎn)，而更可能被EU-RMP納入［26］。藥物警戒監(jiān)測(cè)計(jì)劃是在安全性研究事項(xiàng)基礎(chǔ)上，為收集信息而在上市后實(shí)施的調(diào)查、試驗(yàn)計(jì)劃，風(fēng)險(xiǎn)最小化活動(dòng)是一種安全措施計(jì)劃，旨在最大限度地減少藥品風(fēng)險(xiǎn)。通常，選擇常規(guī)的藥物警戒監(jiān)測(cè)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化活動(dòng)即可滿足大多數(shù)藥物的風(fēng)險(xiǎn)防控要求，若常規(guī)措施無(wú)法滿足，則采取額外的藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化活動(dòng)［27-28］。

圖3 日本RMP構(gòu)成要素Fig.3 Elements of RMP in Japan

2.3.3 日本RMP的發(fā)展

日本的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)管工作主要由日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）及PMDA負(fù)責(zé)，藥品上市許可持有人（MAH）必須將藥品的有效性、安全性等信息向PMDA匯報(bào)，且在PMDA和MHLW的指導(dǎo)下實(shí)施相關(guān)安全措施，社會(huì)各界可及時(shí)獲得監(jiān)管過(guò)程中藥品安全性信息，并參與信息的更新［29］。RMP是動(dòng)態(tài)的文件，需根據(jù)上市后新的安全性、有效性信息不斷對(duì)其審查，出現(xiàn)新的藥物風(fēng)險(xiǎn)或安全性?xún)?nèi)容發(fā)生變化時(shí)，RMP的內(nèi)容也隨之更新。RMP實(shí)施之初，醫(yī)學(xué)界認(rèn)識(shí)和理解程度不高。2014年至2015年開(kāi)展的調(diào)查結(jié)果顯示，能夠“很好地了解RMP內(nèi)容”“在某種程度上了解RMP內(nèi)容”的日本醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅占30%［30］。為此，PMDA網(wǎng)站提供了各種RMP相關(guān)材料，并不斷更新、發(fā)布RMP的常見(jiàn)問(wèn)題及回答，為社會(huì)各界更好地了解RMP提供窗口。

2018年4月，MHLW將藥品上市后的數(shù)據(jù)庫(kù)研究確定為制藥企業(yè)的上市后研究之一，并正式推出醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)絡(luò)（MID-Net）［31］。MID-Net存儲(chǔ)了各種醫(yī)院信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均使用匿名病例信息，充分保護(hù)患者隱私，根據(jù)數(shù)據(jù)類(lèi)型，每周或每1～3個(gè)月更新1次，提供來(lái)自臨床實(shí)踐的最新信息［32］。MID-Net充分連接了制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、監(jiān)管部門(mén)等各個(gè)協(xié)作組織，是日本藥品上市后安全性研究的主要數(shù)據(jù)源，有效促進(jìn)了RMP的及時(shí)更新。

2.4 中國(guó)

自20世紀(jì)80年代藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告試點(diǎn)工作啟動(dòng)以來(lái)，我國(guó)在降低藥品風(fēng)險(xiǎn)方面做了許多工作和努力。2011年3月，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》提出“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求”，首次在我國(guó)引入藥品風(fēng)險(xiǎn)管理概念［33］。為增強(qiáng)企業(yè)對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)防控的重視，2015年逐步引入MAH制度，強(qiáng)化MAH對(duì)藥品全生命周期各環(huán)節(jié)的安全管理。2017年6月，我國(guó)正式加入ICH，基于ICH E2E的理念，2018年9月發(fā)布《抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容要求》，其內(nèi)容與EU-RMP和日本RMP類(lèi)似。2019年新修訂的《藥品管理法》明確規(guī)定，MAH應(yīng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃［34］，規(guī)范全生命周期的藥物警戒活動(dòng)。2021年5月13日，出臺(tái)首個(gè)關(guān)于藥物警戒的配套文件《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》［35］，借鑒歐美日成熟的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的信號(hào)檢測(cè)、獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥品上市后安全性研究、PSUR、風(fēng)險(xiǎn)溝通、藥物警戒計(jì)劃制訂等內(nèi)容進(jìn)行描述，尤其要?jiǎng)?chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)溝通，借鑒歐盟和美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)提出“致醫(yī)務(wù)人員函”“患者安全用藥指南”新的溝通方式。

值得關(guān)注的是，2021年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《風(fēng)險(xiǎn)分析與管理計(jì)劃撰寫(xiě)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，為MAH撰寫(xiě)風(fēng)險(xiǎn)分析與管理計(jì)劃文件提供參考［36］。以ICH E2E指導(dǎo)原則為基準(zhǔn)，鼓勵(lì)MAH在藥品研發(fā)初期便開(kāi)始撰寫(xiě)風(fēng)險(xiǎn)分析與管理計(jì)劃，同時(shí)提供了RMP撰寫(xiě)模板，內(nèi)容與EU-RMP和日本RMP類(lèi)似［36］，構(gòu)成要素見(jiàn)圖4。其中，安全性說(shuō)明部分在日本RMP的基礎(chǔ)上增加了目標(biāo)適應(yīng)證的流行病學(xué)內(nèi)容，其余部分與日本RMP相同，但遠(yuǎn)少于EU-RMP的安全性說(shuō)明且不夠細(xì)化。常規(guī)藥物警戒活動(dòng)較日本和歐盟更強(qiáng)調(diào)藥品上市后的監(jiān)測(cè)與安全性?xún)?nèi)容更新，特殊藥物警戒活動(dòng)則突出以安全性為目的的非臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，在額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施方面也較日本和歐盟更細(xì)化。2022年4月，NMPA發(fā)布《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》，指導(dǎo)相關(guān)部門(mén)規(guī)范開(kāi)展藥物警戒檢查工作［37］。

圖4 中國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)分析與管理計(jì)劃構(gòu)成要素Fig.4 Elements of drug risk analysis and management plan in China

3 建議

與歐美日相對(duì)成熟的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系相比，我國(guó)的相關(guān)制度和規(guī)范正在快速推進(jìn)，但差距明顯。現(xiàn)提出3條建議，具體如下。1）隨著2019年新修訂《藥品管理法》的實(shí)施，相關(guān)配套政策在落地和完善，同時(shí)建議借鑒歐美日的做法，不斷制訂并完善相關(guān)法規(guī)、指南，設(shè)置專(zhuān)門(mén)的監(jiān)管部門(mén)規(guī)范藥品風(fēng)險(xiǎn)管理工作。2）信息共享方面，歐美日均建立了相關(guān)網(wǎng)頁(yè)來(lái)發(fā)布并更新風(fēng)險(xiǎn)管理信息，美國(guó)和日本還建有儲(chǔ)存REMS和RMP信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，建議我國(guó)在相關(guān)網(wǎng)頁(yè)設(shè)置RMP專(zhuān)欄，并加強(qiáng)數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)和管理工作，強(qiáng)化藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的宣傳和共享。3）風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)方面，各國(guó)額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)均是基于必要性評(píng)估，建議我國(guó)吸取歐美日的經(jīng)驗(yàn)，實(shí)施相應(yīng)措施時(shí)需結(jié)合國(guó)情不斷完善。