阿茲夫定片在新型冠狀病毒感染救治中應(yīng)用的專家共識(shí)

《阿茲夫定片在新型冠狀病毒感染救治中應(yīng)用的專家共識(shí)》專家組

0 前言

自2019年底至今，新型冠狀病毒（簡(jiǎn)稱新冠病毒）感染疫情在全球范圍內(nèi)傳播，并不斷出現(xiàn)新的病毒變異株，對(duì)人類生命安全和健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。目前，全球主要流行毒株為奧密克戎（Omicron）及其分支，我國(guó)流行的主要變異株為BA.5的亞分支BA.5.2和BF.7。不斷變異的病毒株的致病性雖有所減弱，但普遍存在免疫逃逸性增強(qiáng)的特點(diǎn)。抗病毒治療作為治療中的關(guān)鍵一環(huán)，盡早規(guī)范使用抗病毒藥物，可顯著降低患者體內(nèi)的病毒載量，減少高病毒載量誘發(fā)的機(jī)體損傷，從而降低感染者特別是老年人等伴高危因素的脆弱群體的住院率、重癥率和死亡率。

阿茲夫定（Azvudine）為我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物，為人類免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif雙靶點(diǎn)抑制劑［1-5］。2022年7月25日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片（規(guī)格：1 mg/片）用于治療普通型新冠病毒肺炎的成年患者［6］。2022年8月9日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室將阿茲夫定片首次納入新冠病毒肺炎診療方案［7］。隨著臨床對(duì)阿茲夫定使用需求的不斷增大，其使用規(guī)范的制訂迫在眉睫。為此，重慶藥學(xué)會(huì)組織重慶市新冠病毒感染醫(yī)療救治臨床專家和藥學(xué)專家在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［8］的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床試驗(yàn)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)，制訂并發(fā)布了本專家共識(shí)，為各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在治療新冠病毒感染用藥時(shí)提供參考。

1 適用范圍

本共識(shí)的主要內(nèi)容包括阿茲夫定的適應(yīng)證、用法用量、療程、用藥時(shí)間、注意事項(xiàng)等，以及臨床應(yīng)用的安全性?？晒└骷?jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師、藥師在使用阿茲夫定治療新冠病毒感染時(shí)參考。

2 藥理學(xué)特征

2.1 作用機(jī)制

阿茲夫定是一種廣譜核糖核酸（RNA）病毒抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)代謝成具有活性的5” -三磷酸鹽代謝物（阿茲夫定三磷酸鹽），特異性作用于新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），在新冠病毒RNA合成過程中嵌入其中，從而有效阻斷或終止新冠病毒復(fù)制，實(shí)現(xiàn)治療新冠病毒感染的目的［9］。

2.2 藥效動(dòng)力學(xué)

藥效動(dòng)力學(xué)研究顯示，在Vero-E6細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）中，阿茲夫定抗新冠病毒（BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019）的半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）為4.31μmol/L；在Calu-3細(xì)胞（人肺腺癌細(xì)胞）中，其EC50為1.2μmol/L；在H460細(xì)胞（人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞）中，阿茲夫定同樣具有抗HCoV-OC43活性，其EC50為1.2μmol/L。以上研究結(jié)果表明，阿茲夫定具有顯著的抗冠狀病毒活性［10］。

阿茲夫定及其活性形式三磷酸鹽主要集中在胸腺和外周血單核細(xì)胞中，具有免疫靶向性。在新冠病毒感染的恒河猴模型中，阿茲夫定（0.07 mg/kg，每日1次，口服）可顯著降低病毒載量，改善淋巴細(xì)胞分布，減輕炎癥，并減少胸部CT檢查中的“磨玻璃”密度影。單細(xì)胞測(cè)序研究表明，阿茲夫定可促進(jìn)胸腺功能。說明阿茲夫定可通過胸腺聚集和促進(jìn)免疫來抑制新冠病毒感染［10］。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)

目前尚缺乏阿茲夫定應(yīng)用于新冠病毒感染的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅來自大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。

臨床前研究：阿茲夫定應(yīng)用于健康大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)特征［11］見表1。

表1 阿茲夫定在健康大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征Tab.1 Pharmacokinetic characteristics of Azvudine in healthy rats

臨床研究：HIV感染者連續(xù)7 d口服阿茲夫定片，分為2 mg組（每日2次）和4 mg組（每日1次）兩組進(jìn)行臨床試驗(yàn)，常見藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2。結(jié)果顯示，2 mg組（每日2次）給藥患者體內(nèi)阿茲夫定有一定蓄積，4 mg組（每日1次）給藥患者體內(nèi)阿茲夫定基本無蓄積，且餐后給藥可提高阿茲夫定在人體內(nèi)的暴露程度，空腹與餐后服用阿茲夫定相比，不良事件（AE）發(fā)生率相近［11］。

表2 阿茲夫定在HIV感染患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab.2 Pharmacokinetic parameters of Azvudine in patientsinfected with HIV

2.4 安全性試驗(yàn)

阿茲夫定經(jīng)口給藥對(duì)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均未見明顯不良影響。單次給藥和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，其主要毒性靶器官為免疫臟器（胸腺、脾臟、淋巴結(jié)）、骨髓與消化系統(tǒng)（肝臟、胰腺、胃腸道）［11］。

2.5 藥物相互作用

阿茲夫定為P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效P-gp誘導(dǎo)劑，合用P-gp底物（地高辛、達(dá)比加群酯、秋水仙堿）和P-gp抑制劑（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥，環(huán)孢素，蛋白酶抑制劑利托那韋，以及決奈達(dá)隆、胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁等），以及P-gp誘導(dǎo)劑（利福平、圣約翰草提取物）時(shí)需謹(jǐn)慎［12］。

3 臨床應(yīng)用的有效性及安全性

阿茲夫定片在中國(guó)、巴西和俄羅斯開展了治療新冠病毒感染的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，以評(píng)估阿茲夫定較安慰劑在輕型、中型和普通型新冠病毒感染患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿茲夫定顯著降低了患者的病毒載量，縮短了臨床癥狀的改善時(shí)間，且總體安全性和耐受性良好。詳見表3。

表3 各國(guó)阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果比較Tab.3 Comparison of key clinical trial results of Azvudine in the treatment of SARS-CoV-2 infection in various countries

另外，在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對(duì)照的Pilot研究（ChiCTR2000029853）中，將20例輕型和普通型新冠病毒感染患者隨機(jī)分組，分別接受阿茲夫定和標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療［根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版或第六版）》］。接受阿茲夫定治療患者的首次核酸平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為2.6 d，接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療患者為5.6 d［17］。一項(xiàng)隨機(jī)單臂臨床試驗(yàn)納入了31例新冠病毒感染患者（5例重型、26例普通型），接受阿茲夫定治療的患者均康復(fù)，核酸平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3.29 d［11］。一項(xiàng)阿茲夫定真實(shí)世界的回顧性研究分析了207例患者（190例為無癥狀或輕型）的治療情況，其中166例（80.19%）患者在住院后接受了阿茲夫定治療，41例（19.81%）患者未接受阿茲夫定治療。線性回歸模型分析顯示，在調(diào)整了年齡和性別后，阿茲夫定治療與首次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的縮短相關(guān)［平均差值=-1.658，95%CI（-2.772，-0.544），P=0.003 9］；亞組分析中，年輕患者（≤60歲，P=0.009 2）的相關(guān)性仍顯著，而老年患者（>60歲，P=0.098 6）的相關(guān)性不顯著。多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（COX）分析的結(jié)果與線性回歸模型分析的結(jié)果一致［HR=1.461，95%CI（1.01，2.11），P=0.044］［18］。另一項(xiàng)阿茲夫定的單中心回顧性隊(duì)列研究收集了1 505例新冠病毒感染患者，其中226例接受了阿茲夫定治療，采用1∶1傾向性評(píng)分匹配對(duì)照組226例。與對(duì)照組相比，阿茲夫定組的疾病進(jìn)展復(fù)合結(jié)局［包括全因死亡、入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）、開始有創(chuàng)機(jī)械通氣和需要高流量氧氣治療，HR=0.43，95%CI（0.18，0.99），P=0.048］和全因死亡［HR=0.26，95%CI（0.07，0.94），P=0.040］風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低［19］。針對(duì)新冠病毒感染患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，僅發(fā)生3例3級(jí)不良反應(yīng)（頭暈、肝功異常、血磷降低），未見4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。阿茲夫定的不良反應(yīng)見表4［16］。

表4 阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染患者的不良反應(yīng)Tab.4 Adverse reactions of Azvudine in the treatment of patients infected with SARS-CoV-2

在上市后的真實(shí)世界應(yīng)用中，阿茲夫定不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重程度均為1級(jí)；多次給藥未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要為頭暈、惡心，嚴(yán)重程度為1～2級(jí)。其安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿茲夫定對(duì)基礎(chǔ)疾病無明顯不良影響，對(duì)老年患者未見明顯不良影響，應(yīng)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。

4 臨床應(yīng)用建議

4.1 適應(yīng)證

輕型和中型新冠病毒感染的成年患者。

4.2 用法用量

每日1次，每次5 mg（5片），空腹整片吞服，若患者因無法口服確需使用本藥時(shí)，可碾碎或鼻飼給藥。其藥品說明書明確不建議碾碎服用，是因?yàn)樗幤菲鹦┝糠浅Ｐ。? mg），碾碎或鼻飼后到達(dá)患者體內(nèi)的劑量可能減少。鑒于空腹用藥和餐后用藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異，建議盡可能與營(yíng)養(yǎng)液分開使用。

4.3 用藥時(shí)機(jī)及療程

新冠病毒感染者應(yīng)盡早使用，最佳治療時(shí)機(jī)為出現(xiàn)感染癥狀前5 d，若可耐受，不建議擅自停藥，建議療程不超過14 d。

4.4 漏服及過量處理

如果漏服時(shí)間較短，可盡快補(bǔ)服，但若快到下一次服藥時(shí)間（超過2次正常用藥間隔時(shí)間的一半），可跳過此次漏服劑量，直接于下一次服藥時(shí)間服藥；不可1次服用2倍劑量。目前暫無用藥過量的相關(guān)研究，若用藥過量，要密切監(jiān)護(hù)患者，并按要求給予常規(guī)支持治療。

4.5 特殊人群用藥

4.5.1 妊娠期、哺乳期及育齡期婦女用藥

目前，尚無孕婦及哺乳期婦女使用阿茲夫定的研究，不建議妊娠期和哺乳期患者使用；育齡期患者在治療期間和末次給藥后4 d內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。

4.5.2 兒童用藥

目前，尚未對(duì)兒童患者使用阿茲夫定進(jìn)行臨床研究，兒童和青少年（<18歲）不建議使用。

4.5.3 老年人用藥

目前，尚無專門針對(duì)老年患者使用阿茲夫定的研究。雖然針對(duì)新冠病毒感染患者的臨床研究中納入了60歲及以上老年患者，但研究數(shù)據(jù)有限，老年患者的安全性及是否需要調(diào)整用量尚不明確。確診無癥狀和輕型新冠病毒感染的60歲及以上老年人群使用阿茲夫定（每日1次，每次5 mg，服用至間隔24 h的2次核酸轉(zhuǎn)陰）較不使用者可縮短用藥后的轉(zhuǎn)陰時(shí)間（5 dvs.7 d），與一般人群臨床獲益無差異。對(duì)于年齡大于60歲的患者，無論是否有基礎(chǔ)疾病，建議盡早足量足療程給予阿茲夫定，合并基礎(chǔ)疾病者需關(guān)注藥物相互作用。

4.5.4 肝功能損傷患者用藥

目前，尚未在肝功能損傷患者中對(duì)阿茲夫定進(jìn)行臨床研究。臨床研究時(shí)排除了肝功能檢查異常（ALT和/或AST超過正常值上限3倍，或總膽紅素超過正常值上限2倍）的患者，建議中重度肝功能損傷患者慎用阿茲夫定。

4.5.5 腎功能損傷患者用藥

目前，尚未在腎功能損傷患者或血液透析患者中對(duì)阿茲夫定進(jìn)行臨床研究。由于阿茲夫定主要以藥物原形經(jīng)腎臟排泄，其排泄量占總排泄量的比例超過70%，因此腎功能受損患者應(yīng)慎用或減量使用。由于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，建議根據(jù)腎小球?yàn)V過率估算阿茲夫定給藥劑量，中度腎功能不全［估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）30～60 mL/（min·1.73 m2）］患者減量為每次3 mg，每日1次；重度腎功能不全患者慎用。

4.5.6 胰腺炎患者用藥

在HIV感染患者中，同類核苷類似物曾有導(dǎo)致胰腺炎的病例報(bào)道，但尚未明確這些病例是因抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的緣故，還是因潛在的HIV疾病所致。曾患有胰腺炎的患者應(yīng)慎用阿茲夫定。

4.5.7 合并病毒性肝炎患者用藥

同類產(chǎn)品的臨床研究提示，在患有慢性乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎合并新冠病毒感染并聯(lián)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的患者中，發(fā)生嚴(yán)重和可能致死性的肝臟AE的危險(xiǎn)性升高［11］。如果乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者合并使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，應(yīng)查閱藥品的相關(guān)產(chǎn)品信息，同時(shí)應(yīng)定期檢查肝功能和監(jiān)測(cè)乙型病毒性肝炎病毒復(fù)制的標(biāo)志物，避免導(dǎo)致肝炎急劇惡化。

4.6 禁忌證

對(duì)阿茲夫定或制劑中其他任何成分過敏者均禁用。

4.7 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.7.1 療效監(jiān)護(hù)

發(fā)病早期使用，空腹整片吞服，建議療程不超過14 d。觀察新冠病毒感染癥狀的改善情況，關(guān)注新冠病毒抗原、核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰情況。

4.7.2 安全性監(jiān)護(hù)

阿茲夫定的不良反應(yīng)多為輕度，如常見的頭暈、肝功能異常、皮疹、惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低、嘔吐、血尿酸升高等，發(fā)生率1%～10%；偶見血糖升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹痛、消化不良、背痛、頭痛等，發(fā)生率0.1%～1.0%。

輕度肝腎功能不全患者用藥過程中需監(jiān)測(cè)肝腎功能，中重度肝腎功能損傷患者應(yīng)慎用阿茲夫定。

阿茲夫定為P-gp底物及弱效P-gp誘導(dǎo)劑，與經(jīng)P-gp介導(dǎo)的藥物聯(lián)用可能存在潛在的藥物相互作用，聯(lián)用需謹(jǐn)慎。與P-gp底物（地高辛、達(dá)比加群酯、秋水仙堿）聯(lián)用，可能增加后者的血藥濃度；與P-gp抑制劑（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥，環(huán)孢素，利托那韋，決奈達(dá)隆，胺碘酮，維拉帕米，克拉霉素，葡萄柚汁）聯(lián)用，可能增加阿茲夫定的血藥濃度；與P-gp誘導(dǎo)劑（利福平、圣約翰草提取物）聯(lián)用，可能降低阿茲夫定的血藥濃度。

4.8 臨床使用路徑

臨床使用路徑見圖1。

圖1 阿茲夫定臨床使用路徑Fig.1 Pathways of clinical use of Azvudine

5 利益沖突聲明

所有參與制訂本共識(shí)的專家均實(shí)名簽署了“利益沖突聲明書”，并提交本共識(shí)歸口單位統(tǒng)一存檔。在本共識(shí)的制訂過程中，相關(guān)參與者均無利益沖突，無相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)人員參與共識(shí)決策。

6 結(jié)語

抗病毒治療是新冠病毒感染的主要治療措施之一，阿茲夫定作為廣譜RNA病毒抑制劑，現(xiàn)有證據(jù)表明，能降低新冠病毒感染患者體內(nèi)的病毒載量，縮短患者臨床癥狀的改善時(shí)間，且總體安全性和耐受性良好。但由于該藥上市時(shí)間較短，治療新冠病毒感染的循證證據(jù)仍不充分，其安全性尚未完全明確。本共識(shí)僅基于現(xiàn)有研究證據(jù)和臨床治療經(jīng)驗(yàn)提出建議，臨床在用藥過程中仍需積累經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)，對(duì)阿茲夫定治療新冠病毒感染的有效性和安全性進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)價(jià)。

《阿茲夫定片在新型冠狀病毒感染救治中應(yīng)用的專家共識(shí)》起草專家組

專家組顧問（以姓氏筆畫排序）

王導(dǎo)新 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

毛 青 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

周發(fā)春 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

胡 鵬 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

郭述良 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

執(zhí)筆

陳勇川 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

黃文祥 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

專家組成員（以姓氏筆畫排序）

馬 渝 重慶市急救醫(yī)療中心

方 偉 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院

向江琳 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院

劉 耀 陸軍特色醫(yī)學(xué)中心

嚴(yán)曉峰 重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心

李用國(guó) 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

楊 縉 重慶市人民醫(yī)院

邱 峰 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

邱學(xué)文 重慶市人民醫(yī)院

張 丹 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

張 安 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

枉 前 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

鄭曉媛 重慶市急救醫(yī)療中心

宮 亮 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

賈晉偉 重慶市急救醫(yī)療中心

夏 杰 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

錢 妍 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

黃景彬 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院

蔡大川 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

熊建瓊 重慶松山醫(yī)院

秘書

詹世鵬 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院