立體定向放療在超中央型肺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展*

于旭耀 王煜雯 綜述 宋勇春 審校

目前，肺癌仍是全球最常見惡性腫瘤，占據(jù)中國(guó)惡性腫瘤死亡率的首位[1]。結(jié)合呼吸運(yùn)動(dòng)管理、圖像引導(dǎo)以及適形調(diào)強(qiáng)等技術(shù)的立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可實(shí)現(xiàn)病變區(qū)域（靶區(qū)）的高劑量、低分割精準(zhǔn)照射，同時(shí)能夠較好地保護(hù)靶區(qū)臨近的危及器官（organ at risk，OAR），已被歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦為不可手術(shù)切除、淋巴結(jié)陰性早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)臨床治療方案[2]。而Timmerman 等[3]早期研究發(fā)現(xiàn)采用SBRT 治療中央型肺癌（central lung cancer，CLC）時(shí)，患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比周圍型肺癌高約11 倍，因此認(rèn)為CLC 為SBRT 的“禁飛區(qū)”。

然而，隨著現(xiàn)代影像學(xué)和放療技術(shù)的進(jìn)步發(fā)展，SBRT 已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床CLC 患者的安全、有效治療。但是對(duì)于源發(fā)于肺段以上支氣管，緊鄰食管、肺動(dòng)脈及心臟等重要組織的超中央型肺癌（ultra-central lung cancer，UCLC）患者，采用SBRT 治療會(huì)增加患者縱隔內(nèi)OAR 的受照劑量，出現(xiàn)明顯的相關(guān)不良反應(yīng)。因此臨床上如何安全有效的對(duì)UCLC 患者實(shí)施SBRT 治療仍是一個(gè)研究熱點(diǎn)。

本文就UCLC 患者臨床SBRT 研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，探討UCLC 的標(biāo)準(zhǔn)臨床定義、處方劑量及其分割方式、危及器官限量以及臨床不良反應(yīng)。

1 UCLC 臨床定義

美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）參與發(fā)起的多中心臨床試驗(yàn)RTOG 0813 將CLC 定義為：與主支氣管距離≤2 cm 或緊鄰縱隔肺部腫瘤或臟層胸膜的肺部腫瘤。為了進(jìn)一步精確分析患者接受SBRT 后不良反應(yīng)情況，Chaudhuri 等[4]首次提出UCLC 的概念，并將其定義為腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）直接毗鄰中央氣道。多項(xiàng)研究將UCLC 定義為計(jì)劃靶區(qū)體積（planning tumor volume，PTV）與食管或近端支氣管樹（proximal bronchial tree，PBT）重疊[5-7]。SUNSET 試驗(yàn)將UCLC 定義為與食管相鄰或重疊的PTV[8]。Raman等[9]和Nguyen等[10]認(rèn)為UCLC為PTV直接接觸或重疊于PBT、氣管、食管、大血管、心包膜。Nordic 的HILUS 試驗(yàn)則進(jìn)一步將UCLC 定義為GTV 與氣管或主支氣管內(nèi)PBT 距離<1 cm[11]。

UCLC 應(yīng)與CLC 進(jìn)行區(qū)分定義：1）PTV 累及氣管或主支氣管（右側(cè)不包括中間段及以下）；2）GTV/內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）侵犯中間段支氣管、主支氣管、氣管、食管或心臟等關(guān)鍵危及器官；3）GTV/ITV 與PBT 距離在1 cm 范圍內(nèi)。

2 UCLC 危及器官及劑量限制

UCLC 患者SBRT 的關(guān)鍵OAR 不僅要勾畫正常肺組織、食管、氣管、脊髓，還應(yīng)當(dāng)包括心臟、PBT、大血管和臂叢神經(jīng)等，其中心臟應(yīng)該與心包一起勾畫至心尖底部；PBT 應(yīng)當(dāng)包括氣管遠(yuǎn)端2 cm、隆突、雙側(cè)主支氣管及葉支氣管等；大血管需包括主動(dòng)脈和腔靜脈。而針對(duì)UCLC 患者SBRT 的OAR 劑量限值要求尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。已有研究大多基于CLC 患者SBRTⅠ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（RTOG 0813）數(shù)據(jù)進(jìn)行OAR 劑量限制設(shè)置：脊髓最大劑量Dmax<30 Gy，受量≥22.5 Gy的體積<0.25 cc，受量≥13.5 Gy 的體積<0.5 cc；食管受量≥27.5 Gy 的體積<5 cc；心臟受量≥32 Gy 的體積<15 cc；大血管受量≥47 Gy 的體積<10 cc；氣管和同側(cè)支氣管受量≥18 Gy 的體積<4 cc；食管、心臟、大血管以及氣管和同側(cè)支氣管最大受照劑量Dmax<105%處方劑量[12]。

Breen 等[13]通過(guò)對(duì)接受SBRT治療的110 例UCLC 預(yù)后結(jié)果分析，表明當(dāng)患者接受8 次（fraction，f）60 Gy 治療時(shí)，PBT 最大耐受劑量為61.6 Gy，相當(dāng)于α/β 值為3 的生物有效劑量（biologically effective dose，BED）BED3=220 Gy。SUNSET 臨床試驗(yàn)也要求PBT 的物理劑量限制為最高劑量<64 Gy[8]。同樣在RTOG 0813 臨床試驗(yàn)中針對(duì)PBT 也提出了同樣的限制要求（最大劑量<64 Gy）[12]。因此，在UCLC 患者SBRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，臨床醫(yī)師可以依據(jù)RTOG 0813 數(shù)據(jù)，綜合考慮腫瘤尺寸、位置及患者情況，并結(jié)合處方劑量及分割方式制定OAR 的劑量限制，且對(duì)病灶嚴(yán)重侵犯PTB 或食管的UCLC 患者，應(yīng)嚴(yán)格設(shè)置PTB 或食管的最大耐受劑量。

3 UCLC 患者SBRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)

多數(shù)針對(duì)肺癌SBRT 的臨床研究認(rèn)為患者治療計(jì)劃中選取60%～90%范圍內(nèi)某一等劑量線進(jìn)行處方劑量歸一化，并將其歸一為處方劑量，可以使得PTV 內(nèi)接受較高劑量，且降低OAR 的受照劑量。這導(dǎo)致SBRT 計(jì)劃中PTV 內(nèi)的劑量分布不均勻，其Dmax通常高于處方劑量的120%[11]。而目前先進(jìn)的SBRT治療計(jì)劃系統(tǒng)較易達(dá)到OAR 的劑量限制需求。因此，在進(jìn)行UCLC 患者SBRT 計(jì)劃制作時(shí)，亦可以選擇較高等劑量線（90%～100%）歸一為處方劑量，從而得到PTV 內(nèi)均勻的劑量分布。

Stephans 等[14]分析了92 例接受SBRT 治療的肺癌患者，結(jié)果表明選擇95%～100% 等劑量線給予50 Gy/5 f 與選擇81%～90%等劑量線給予60 Gy/3 f，治療后患者無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tekatli 等[5]認(rèn)為對(duì)于侵犯氣管病灶，需要將PTV 內(nèi)最大劑量Dmax限制在處方劑量110%以內(nèi)，以達(dá)到其內(nèi)部更為均勻的劑量分布，降低不良反應(yīng)。Chang 等[15]對(duì)比分析了61 例CLC 患者和46 例UCLC 患者SBRT 的安全性及療效，結(jié)果表明當(dāng)PTV 最大劑量Dmax<120%處方劑量時(shí)，患者總生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）率和3 級(jí)以上不良反應(yīng)均無(wú)顯著性差異。Cooke 等[16]認(rèn)為在進(jìn)行嚴(yán)重侵犯近端OAR 的UCLC患者SBRT 計(jì)劃制作時(shí)，應(yīng)優(yōu)先強(qiáng)制性滿足OAR 的劑量限制，可允許PTV 接受100%等劑量線歸一為處方劑量，以降低不良反應(yīng)率。Adebahr 等[17]制定的NSCLC 協(xié)議認(rèn)為在靶區(qū)嚴(yán)重侵犯近端OAR 情況下，允許95%的PTV 接受高于80%的處方劑量。由此可知在進(jìn)行UCLC 患者SBRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)無(wú)需刻意追求PTV 內(nèi)高劑量分布，應(yīng)優(yōu)先滿足PTV 所侵犯OAR 的劑量限制要求。

4 腫瘤運(yùn)動(dòng)追蹤及圖像引導(dǎo)

目前，包括Cyberknife 和Tomotherapy（美國(guó)Accuray 公司）、Truebeam（美國(guó)Varian 公司）以及Infinity（美國(guó)Elekta 公司）等多種放射治療設(shè)備可實(shí)現(xiàn)影像引導(dǎo)技術(shù)下的精準(zhǔn)SBRT 治療。UCLC 患者接受SBRT 過(guò)程中，患者自由呼吸會(huì)引起PTV 與OAR 的位置偏移，從而降低治療精度。因此，呼吸運(yùn)動(dòng)追蹤是UCLC 患者SBRT 的治療關(guān)鍵。臨床上可采用X線透視或者4D-CT 的方式進(jìn)行腫瘤呼吸運(yùn)動(dòng)評(píng)估。當(dāng)患者腫瘤呼吸運(yùn)動(dòng)>10 mm 時(shí)，臨床需要采取一定措施降低或控制腫瘤呼吸動(dòng)度。目前常用方法包括胸腹網(wǎng)腹部加壓、患者呼吸訓(xùn)練及被動(dòng)/主動(dòng)呼吸門控等。以Cyberknife 為代表的SBRT 系統(tǒng)多采用治療前對(duì)患者腫瘤內(nèi)部植入金標(biāo)或電磁傳感器的方式，實(shí)現(xiàn)患者呼吸過(guò)程中腫瘤的運(yùn)動(dòng)追蹤治療。上述兩種方式均需要采用經(jīng)皮肺部穿刺對(duì)患者腫瘤內(nèi)部植入標(biāo)志物。對(duì)于不適于穿刺的患者，多數(shù)研究通過(guò)采用4D-CT 勾畫 ITV 并在此基礎(chǔ)上外擴(kuò)一定范圍生成PTV，來(lái)降低呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)治療精度的影響。在SBRT 治療過(guò)程中，采用CBCT 或X 線正交成像進(jìn)行患者擺位矯正，可進(jìn)一步提高放療精度。

Henke 等前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)中采用MR 引導(dǎo)進(jìn)行同步加量調(diào)強(qiáng)放射治療（simultaneous modulated accelerated radiotherapy，SMART）的方式治療了5 例UCLC 腫瘤患者，可達(dá)到較高適形度治療計(jì)劃的精準(zhǔn)實(shí)施，降低了患者OAR 受照劑量，減小了患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率[18]。而基于4D-CT 以及射野影像系統(tǒng)（electronic portal imaging device，EPID）的放療計(jì)劃在線自適應(yīng)調(diào)整技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)UCLC 患者高精度的個(gè)性化治療，也將成為UCLC 患者SBRT 治療的主要發(fā)展方向。

5 UCLC 患者SBRT 治療方案及療效

歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）開展了LungTech 臨床試驗(yàn)，采用60 Gy/8 f 方案進(jìn)行CLC 患者SBRT，但T4 腫瘤或鄰近食道的UCLC，被排除在試驗(yàn)之外[17]。針對(duì)CLC 患者SBRT 的病灶最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），NRG Oncology/RTOG 0813 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了1.5～2 周內(nèi)5 f，單次10～12 Gy 的劑量遞增試驗(yàn)，結(jié)果表明CLC 患者M(jìn)TD 為單次12 Gy[19]。基于上述研究經(jīng)驗(yàn)，開展了多項(xiàng)UCLC 患者的SBRT 臨床研究，采用的分割方案及療效見表1。

表1 UCLC 患者SBRT 臨床治療方案及療效

以上結(jié)果顯示，采用不同的SBRT 分割方案對(duì)UCLC 患者治療可達(dá)到較高的總生存期總生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、無(wú)病生存期（disease-free survival，DSF）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）以及較低的局部失敗率（local failure，LF）。而相比于周圍型肺癌或CLC 患者所采用的60～66 Gy/3～5 f 治療方案，各個(gè)臨床試驗(yàn)均基于UCLC 患者腫瘤的大小及PTV與OAR 之間的位置關(guān)系，增加了分割次數(shù)、減少了單次照射劑量。Breen 等[13]認(rèn)為UCLC 患者腫瘤組織的BED10應(yīng)大于98 Gy，這與Onishi 等[28]研究當(dāng)處方劑量為BED<100 Gy 時(shí)，肺SBRT 治療后的進(jìn)展率更高相似。Loi 等[27]分析了75 例采用不同分割方案接受SBRT 治療的UCLC 患者療效，認(rèn)為PTV 接受BED，BED10>75 Gy 與患者局部控制率（P=0.02）、無(wú)進(jìn)展生存率（P=0.036）和總生存率OS（P<0.001）相關(guān)。Rim 等[29]納入14 項(xiàng)包括892 例UCLC 和CLC 患者SBRT 劑量反應(yīng)關(guān)系的Meta 分析研究，結(jié)果表明采用SBRT 進(jìn)行UCLC 患者治療應(yīng)滿足BED10≥85 Gy。因此，采用SBRT 方式進(jìn)行UCLC 患者治療時(shí)，應(yīng)在滿足BED10≥85 Gy 的基礎(chǔ)上適當(dāng)增加分割次數(shù)，推薦采用55 Gy/10 f 或45 Gy/5 f 的治療方案。

6 SBRT 治療后不良反應(yīng)

盡管采用SBRT 治療UCLC 患者可得到較高的LC 率，但是由于腫瘤靠近支氣管樹、食管等危及器官，使得患者會(huì)出現(xiàn)明顯的放射性肺炎、支氣管狹窄、出血及壞死等放射性并發(fā)癥。HILUS Ⅱ期臨床試驗(yàn)前期研究結(jié)果認(rèn)為UCLC 患者接受SBRT 治療時(shí)，主支氣管和氣管0.2 cc 的最小受照劑量是致命性支氣管出血的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，主支氣管和氣管的最大受照劑量“等效生物劑量”（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）應(yīng)控制在70～80 Gy 以下[11]。Jackson 等[30]回顧性分析了88 例UCLC 患者（77 例鄰近PBT、23 例侵犯食管、11 例二者兼有）SBRT 術(shù)后發(fā)生氣道狹窄和食管炎的情況，結(jié)果表明患者術(shù)后發(fā)生2 級(jí)及以上葉支氣管狹窄（lobar bronchial stenosis，LBS）與肺部葉支氣管（lobar bronchi，LB）受照的平均等效劑量（mean equivalent doses，MEDs）之間具有明顯的相關(guān)性（P=0.02），LB 的MEDs 控制在35.4 Gy 以內(nèi)與超過(guò)35.4 Gy 的2 年內(nèi)LBS 發(fā)生率分別為19%和70%（P=0.004），因此該研究認(rèn)為L(zhǎng)B 的MEDs 應(yīng)控制在35.4 Gy 以內(nèi)；<3 cc 食管體積受量0～10 Gy 與食管炎的發(fā)生率明顯相關(guān)（P=1.4×10?6），食管受量≥25.7 Gy 的體積<3 cc 可使發(fā)生2 級(jí)以上放射性食管炎的概率控制在8.5%以內(nèi)。Wang 等[31-33]研究表明UCLC 患者接受SBRT 時(shí)接受≥20 Gy 的正常肺組織體積（V 20 Gy）與2 級(jí)以上放射肺炎相關(guān)，食管最大劑量Dmax以及2.5 cc 和5 cc 正常組織體積的受照劑量D2.5cc和D5cc，與2 級(jí)以上食管損傷相關(guān)，發(fā)生2 級(jí)以上食管損傷的食管最大劑量（Dmax）中位數(shù)為146.3 Gy。由此可見SBRT 治療后的不良反應(yīng)是限制其UCLC 臨床治療的主要問(wèn)題。Rim 等[34]關(guān)于SBRT 治療UCLC 患者的Meta 分析結(jié)果表明，患者術(shù)后發(fā)生致命性咯血的危險(xiǎn)因素包括抗凝劑使用、最大照射劑量過(guò)高、支氣管內(nèi)受累、病理類型為鱗狀細(xì)胞癌和患者采用貝伐珠單抗等。針對(duì)UCLC 患者SBRT 預(yù)后效果，Choi 等[35]提出了一種獨(dú)立于淋巴結(jié)狀態(tài)的量化肺癌患者病灶位置的方法，可有效用于患者SBRT 治療后分析及不良預(yù)后預(yù)測(cè)。Thor 等[36]則建立了用于CLC 和UCLC患者SBRT治療正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）的分析模型。

7 結(jié)語(yǔ)

目前，關(guān)于UCLC 患者的研究均認(rèn)為病灶與PBT、氣管、食管等關(guān)鍵危及器官的位置關(guān)系尤為重要，但急需結(jié)合多中心治療經(jīng)驗(yàn)并合作，提出標(biāo)準(zhǔn)的UCLC定義以及治療分級(jí)方案。而UCLC 患者接受SBRT治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)在滿足BED10≥85 Gy 的基礎(chǔ)上適當(dāng)?shù)脑黾臃指畲螖?shù)（4～12 f），以達(dá)到較高的LC 和OS，且降低發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但UCLC 患者SBRT 時(shí)OAR 特別是PTV 侵犯的正常組織受照劑量安全限值，仍需要大量多中心臨床回顧性和前瞻性數(shù)據(jù)分析來(lái)佐證。此外，自適應(yīng)放療、核磁引導(dǎo)放療、質(zhì)子放療乃至新型的生物引導(dǎo)放療等多種高精度新型放療技術(shù)的應(yīng)用，也有助于提升臨床SBRT 治療的效果。雖然放療聯(lián)合免疫治療為CLC 患者的新輔助治療打開了新的局面，但因UCLC 免疫聯(lián)合SBRT 的不良反應(yīng)過(guò)大，導(dǎo)致此種臨床試驗(yàn)研究尚未開展。