局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌新輔助免疫治療臨床研究及應(yīng)用進(jìn)展*

陳順 仵朝暉 解有成 王俊科 梁昭君 李斌 綜述 于曉輝 審校

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大最常診斷的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二位原因[1]。據(jù)2022 年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示：在所有惡性腫瘤中，CRC 發(fā)病率據(jù)第2 位，死亡率據(jù)第4 位，每年新發(fā)病例約40.8 萬例，死亡病例約19.6 萬例，極大威脅著人類健康[2]。近年來，隨著人口老齡化趨勢加快以及工業(yè)化和城市化的發(fā)展，CRC 發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢，且多數(shù)患者確診時已屬于局部進(jìn)展期，這使得有效的治療變得更加困難。目前根治性手術(shù)切除仍然最佳的治療手段，然而術(shù)后局部高復(fù)發(fā)率使得患者長期生存面臨挑戰(zhàn)[3]。

1 局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌傳統(tǒng)治療的局限性與挑戰(zhàn)

局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌（local advanced colorectal cancer，LACRC）指Ⅱ期（cT3～4，N0）/Ⅲ期（cT1～4，N+）的CRC。對于局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者術(shù)前化學(xué)放射治療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）即以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療加50.4 Gy 的放療，后進(jìn)行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4]。而對于局部進(jìn)展期結(jié)腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）患者，當(dāng)前nCRT 治療仍存在爭議。研究顯示，nCRT 并不能提高患者長期生存率。此外，該方案還存在術(shù)后各種嚴(yán)重的短期或長期并發(fā)癥的風(fēng)險，如吻合口漏、會陰部傷口愈合不良、泌尿生殖器和性功能障礙、腸道功能紊亂等，這些使得患者臨床獲益受到極大限制[5]。因此，對LACRC 患者而言，探索更有效的治療方法是迫切需求。而新輔助免疫治療（neoadjuvant immunotherapy，nIT）的出現(xiàn)，引起了研究者的廣泛關(guān)注。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于新輔助治療的優(yōu)勢

針對程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）與其配體（programmed cell death-ligand 1/2，PD-L1/PD-L2）或細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋 白-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）療法，已成為多種惡性腫瘤治療的重要組成部分[6-7]。鑒于ICIs 在晚期癌癥治療中良好的安全性和令人鼓舞的客觀反應(yīng)性，越來越多的研究者探索這些藥物在新輔助治療中的益處。有研究顯示，相比于新輔助化療主要是在術(shù)前減少或清除腫瘤，nIT 可通過增強(qiáng)針對腫瘤抗原的全身免疫力，更好地靶向和消除微轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[8]。其存在的機(jī)制主要有以下兩點(diǎn)：1）ICIs 可使已經(jīng)駐留在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞恢復(fù)活力，使其激活、增殖，并運(yùn)輸至微轉(zhuǎn)移灶。2）樹突狀細(xì)胞向腫瘤引流淋巴結(jié)中的T 細(xì)胞呈現(xiàn)腫瘤抗原并使其激活，這些活化腫瘤特異性T 細(xì)胞隨后可以進(jìn)入血液并重新遷移至腫瘤部位（圖1）。

圖 1 nIT 增強(qiáng)機(jī)體全身免疫消除微轉(zhuǎn)移灶的機(jī)制

3 新輔助免疫治療在不同微衛(wèi)星狀態(tài)CRC 的臨床研究進(jìn)展

基于CRC 突變模式不同，可分為具有錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability?high，MSI?H）特征的腫瘤和具有微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability, MSS）或錯配修復(fù)正常（mismatch repair proficient，pMMR）特征的腫瘤[9]。其中，dMMR/MSI-H 型占比約15%，pMMR/MSS 型占比85%[10]。2015 年Le 等[11]首次報道帕博利珠單抗治療dMMR/MSI-H CRC 患者，高達(dá)40%的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）以及78%無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），開啟了CRC 免疫治療新時代。此后的臨床試驗進(jìn)一步探究了ICIs 應(yīng)用于MSI-H/dMMR CRC 的價值，并取得了令人振奮的結(jié)果。居于此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2020 年6 月批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為MSI-H/dMMR CRC 患者的一線治療方案[12]。而在pMMR/MSS CRC患者中，盡管對ICIs 的反應(yīng)不理想，但隨著研究CRC腫瘤特性以及ICIs 原發(fā)性耐藥機(jī)制的深入了解，nIT 聯(lián)合其他治療模式也顯示出了一定的臨床效果。

4 dMMR/MSI-H LACRC 的臨床試驗

目前，以ICIs 為基礎(chǔ)的nIT 在LACRC 中的研究正在如火如荼地開展，并取得了令人鼓舞的初步證據(jù)[13]。

4.1 dMMR/MSI-H LACRC 患者ICIs 單藥新輔助免疫治療

近年來，國內(nèi)外相繼報道了ICIs 單藥在dMMR/MSI-H LACRC 患者中的nIT 的臨床研究。Hu 等[14]的PICC 試驗第一個報道了單藥特瑞普利單抗在dMMR/MSI-H LACRC 患者中nIT 的前瞻性研究，單藥組17 例患者中11 例達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response，pCR），其中10 例發(fā)生1～2 級免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAE）。Liu 等[15]回顧性分析了8 例接受帕博利珠單抗或納武單抗dMMR/MSI-H LACRC 患者的效果，所有患者均接受手術(shù)，術(shù)后pCR 率達(dá)100%，其中2 例患者術(shù)后證實為pCR，1 例達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）后采取了“觀察等待”治療策略。

以上小樣本研究顯示出dMMR/MSI?H LACRC 患者接受ICIs 單藥nIT 的良好效果，正在進(jìn)行的臨床上試驗也進(jìn)一步論證其可行性（表1）。

4.2 dMMR/MSI-H LACRC 患者ICIs 組合的新輔助免疫治療

2018 年歐洲腫瘤學(xué)會公布的第一項nIT 的Ⅱ期研究結(jié)果，在納入的7 例dMMR/MSI-H LACRC 患者均接受伊匹木單抗聯(lián)合納武單抗的nIT，后接受根治性切除手術(shù)，未出現(xiàn)手術(shù)延遲且有4 例患者術(shù)后病理顯示為pCR[16]。Trojan 等[17]報道了1 例Lynch 綜合征的dMMR/MSI-H LACRC 年輕患者，為保持生育能力而拒絕放化療，最后接受伊匹木單抗聯(lián)合納武單抗的nIT，在治療的第30 天接受了TME，術(shù)后標(biāo)本證實為pCR。

盡管ICIs組合的nIT 在MSI-H/dMMR LACRC 患者中研究較少，但也顯示出了較好的臨床效果，值得進(jìn)一步去探索（表1）。

4.3 dMMR/MSI-H LACRC 患者新輔助免疫治療聯(lián)合放化療

2021 年歐洲腫瘤學(xué)年會上報道了R?IMMUNE研究，在nCRT 結(jié)束后，加入4 次阿替利珠單抗治療后手術(shù)，在納入的26 例患者中，25 例完成手術(shù)，6 例術(shù)后病理顯示為pCR[18]。Shamseddine 等[19]的AVERECTAL 研究中，在40 例至少完成了1 個周期的ICIs聯(lián)合放化療后進(jìn)行TME 的患者中，有27 例達(dá)到主要病理反應(yīng)（major pathological remission，mPR）（<10%的存活腫瘤細(xì)胞），15 例達(dá)到pCR，后續(xù)研究將進(jìn)一步報告3 年無病生存率和總生存率。

ICIs 聯(lián)合放化療新輔助治療在MSI-H/dMMR LACRC 患者中產(chǎn)生了良好的病理反應(yīng)和輕微irAE，不影響隨后的手術(shù)，可能會改變當(dāng)前的治療模式，但需要進(jìn)行大樣本的臨床試驗來證實（表1）。

表1 正在進(jìn)行dMMR/MSI-H LACRC 患者nIT 的單一或聯(lián)合的新輔助免疫治療臨床試驗

4.4 dMMR/MSI-H LACRC 患者新輔助免疫治療聯(lián)合靶向治療

一項來自中國回顧性病例研究，評估了nIT 聯(lián)合靶向藥物治療對dMMR/MSI-H 胃腸道惡性腫瘤患者的有效性和安全性，在報道的MSI-H LACRC 患者中2 例患者術(shù)后均證實為pCR，且治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的irAE，該研究表明MSI-H/dMMR LACRC 患者可從ICIs 聯(lián)合靶向藥物的治療中受益[20]。其他的正在進(jìn)行研究，其結(jié)果可能會進(jìn)一步證明nIT 聯(lián)合靶向治療作用（表1）。

5 pMMR/MSS LACRC 的臨床試驗

與dMMR-MSI-H 型CRC 不同，pMMR/MSI-L型腫瘤的突變負(fù)荷較低，對免疫細(xì)胞的招募差，導(dǎo)致對ICIs 的反應(yīng)不理想。近期的臨床試驗在pMMRMSI-L LACRC 患者中探索多種治療模式。

5.1 pMMR/MSS LACRC 患者ICIs 單藥新輔助免疫治療

Chalabi 等[21]的NICOLE 研究首次報道了在pMMR/MSS LACRC 患者中納武單抗單藥的nIT，患者在第1 天和第15 天接受240 mg 的納武單抗治療，手術(shù)在治療開始后5 周內(nèi)進(jìn)行。在納入的22 例患者（19 例pMMR，3 例dMMR）均接受了TME，未延誤或發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥，3 例pMMR 腫瘤中觀察到mPR，包括1 例pCR。然而，在KEYNOTE 016 研究中，pMMR/MSS LACRC 患者對單一ICIs 基本無效[11]。基于以上矛盾結(jié)果，研究者們在新的聯(lián)合模式上進(jìn)行廣泛探索。

5.2 pMMR/MSS LACRC 患者ICIs 組合的新輔助免疫治療

ICIs 的組合治療有可能會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。NICHE研究作為nIT 的“開山鼻祖”，2018 年的研究報告了第一個探索性結(jié)果，在14 例患者中（7 例dMMR，7 例pMMR），采用了納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療，結(jié)果顯示，4 周治療后7 例dMMR 患者腫瘤得到了明顯緩解，4 例患者達(dá)到了cCR，pMMR 患者幾乎未出現(xiàn)緩解，但在2020 年更新的進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示出了對pMMRLACRC 患者的作用[22]。Avallone 等[20]報道了68 例患者行ICIs 組合nIT 治療患者情況，其pCR率為 35.3%，mPR 為58.8%（40/68）。

5.3 pMMR/MSS LACRC 患者nIT 聯(lián)合放化療

Yuki 等[23]VOLTAGE-A 作為第一項將nCRT 與免疫療法聯(lián)合起來的研究，其短期結(jié)果表明，nCRT 后再進(jìn)行納武單抗和根治性手術(shù)可以有效治療MSS LACRC 患者。在37 例患者中，11 例患者獲得pCR，14 例達(dá)到mPR。上述數(shù)據(jù)表明，ICIs 與nCRT 相結(jié)合的治療策略有巨大潛力。Lin 等[24]一項前瞻性、單臂、Ⅱ期試驗評估術(shù)前nCRT 聯(lián)合隨后的卡培他濱、奧沙利鉑和卡瑞利珠單抗對LARC 患者的療效和安全性，可評估的27 例患者均進(jìn)行手術(shù)治療，其中26例患者中12 例發(fā)生pCR，未發(fā)生嚴(yán)重的irAE，該結(jié)果證實了nCRT 聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑和卡瑞利珠單抗后延遲手術(shù)，尤其在pMMR 患者中顯示出了LARC患者良好的pCR 率和耐受性。以上研究表明，nIT 聯(lián)合放化療可能成為MSS/pMMR LACRC 群體的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，正在進(jìn)行的臨床試驗將進(jìn)一步評估其可行性（表2）。

5.4 pMMR/MSS LACRC 中nIT 聯(lián)合靶向治療

臨床前數(shù)據(jù)表明，抗血管生成劑可通過上調(diào)PDL1 的表達(dá)，減少免疫抑制細(xì)胞，以及增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞之間的相互作用，增加CD8+T 細(xì)胞的浸潤，提高CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤活性[25]。Fukuoka 等[26]的一項開放性、劑量遞增和劑量擴(kuò)展期Ⅰb 臨床試驗探究了瑞戈非尼聯(lián)合納武單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌和CRC，在pMMR/MSS LACRC 患者中，免疫聯(lián)合靶向藥物治療的有效率達(dá)36%，中位數(shù)PFS 為7.9 個月，顯示出了聯(lián)合用藥具有可管理的安全性和良好的抗腫瘤活性。正在進(jìn)行的更大的臨床研究將進(jìn)一步論證其可行性（表2）。

表2 正在進(jìn)行pMMR/MSS LACRC 患者nIT 的單一或聯(lián)合的臨床試驗

6 新輔助免疫治療在器官保留和功能保留中的作用

2004 年Habr-Gama 等[27]首次報道了“W&W”非手術(shù)器官保留策略。這種方法適用于經(jīng)nCRT 后有cCR 的直腸癌患者，未接受傳統(tǒng)的手術(shù)，而直接進(jìn)入了密切的隨訪和觀察期，在不影響患者生存期的情況下保留器官功能。基于nIT 中較高的pCR 和cCR 以及持久的臨床獲益特點(diǎn)，使得LARC 的nIT 后獲得cCR 的患者成為“W&W”策略理想的人群。與傳統(tǒng)的nCRT 相比，nIT 對括約肌功能、性功能和膀胱功能的損傷風(fēng)險較小，避免手術(shù)及其伴隨的并發(fā)癥，從而提供器官保存并改善長期預(yù)后。此外，對虛弱和不適合MET 的CRC 手術(shù)患者，采取“W&W”策略，可能會降低死亡率[28]。綜上所述，基于nIT 在直腸癌患者器官中保留和功能保留中的作用，因此其進(jìn)一步研究成果令人期待。

7 結(jié)語與展望

來自早期的臨床試驗證據(jù)表明，nIT 在LACRC患者中對減少局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險、消除術(shù)后微轉(zhuǎn)移灶等方面存在著極大的優(yōu)勢。此外，研究發(fā)現(xiàn)，nIT 與放化療的聯(lián)合使用能帶來更好的臨床療效，但最佳的放射線劑量和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的時間仍不確定。除此以外，對聯(lián)合應(yīng)用的療效評估的生物學(xué)標(biāo)志物還需要進(jìn)一步探索。正在進(jìn)行的高質(zhì)量臨床試驗有可能回答上述問題，其結(jié)果將有助于nIT 納入CRC 的多學(xué)科管理，可進(jìn)一步塑造免疫療法研究的未來格局，使更多LACRC 患者受益。