胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療HP相關(guān)萎縮性胃炎有效性和安全性的Meta分析

李 青 肖政華 鐘 燕 盧露星 譚芊任 崔峻松

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué) 貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 貴州 貴陽 550002

萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是一種常見的、難治的消化系統(tǒng)疾病，病理表現(xiàn)為固有腺體萎縮和化生，腺體數(shù)量減少，粘膜變薄，后見上皮內(nèi)瘤變，被稱為胃癌癌前疾病。臨床癥狀多不典型，其患病率與胃癌發(fā)病率呈正相關(guān)。研究表明[1]該病與幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori, HP)感染、飲食和環(huán)境因素、膽汁反流等多因素有關(guān)。其中，幽門螺旋桿菌是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌的主要致病因子，被世衛(wèi)組織列為胃癌I類致癌因子，HP陽性患者癌變率較HP陰性患者明顯升高[2]，根除HP可使HP相關(guān)CAG患者臨床癥狀得到改善且可修復(fù)胃黏膜組織學(xué)形態(tài)[3]，目前臨床多采用三聯(lián)、四聯(lián)及序貫療法作為主要根除方案，但隨著抗生素的濫用，HP耐藥率逐步上升，其根除率不甚理想[4]，及時有效根除HP是目前研究的重點，對預(yù)防胃癌的發(fā)生有重要意義。本研究將使用科學(xué)統(tǒng)計方法，探討胃復(fù)春聯(lián)合治療HP陽性萎縮性胃炎的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：治療組使用胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)(三聯(lián)或四聯(lián)療法)，對照組予單獨HP根除術(shù)治療HP陽性且診斷為慢性萎縮性胃炎的隨機對照試驗。排除標(biāo)準(zhǔn)：同一數(shù)據(jù)發(fā)表多次、綜述和動物實驗類、無法獲得原始數(shù)據(jù)和非中英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 中文以“胃復(fù)春”“慢性胃炎”“萎縮性胃炎”“幽門螺旋桿菌感染”為主題詞或自由詞；英文以“WeiFuChun”“chronic gastritis”“chronic atrophic gastritis”“Helicobacter pylori”“CAG”“HP”“H.pylori”為主題詞或自由詞，分別在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普網(wǎng)、The Cochrane Library、PubMed、Embase共7個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，建庫時間至2021年12月，全面檢索收集有關(guān)胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療萎縮性胃炎相關(guān)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及量表評分 納入文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)為療效、HP根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括過敏、嗜睡、惡心嘔吐、頭暈、便秘、肝功能損害等。由2名研究者共同搜索文獻(xiàn)后分別獨立篩選文獻(xiàn)、提取一般文獻(xiàn)特征、數(shù)據(jù)提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評價并交叉核對，并用改良Jadad評分量表對文獻(xiàn)進(jìn)行評分，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理 使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。其效應(yīng)量采用OR值及其95%CI進(jìn)行描述。采用P值和I2對所納入文章的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1且I2<50%時，提示各研究間不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1或I2≥50% 時，則提示各研究間存在異質(zhì)性，需尋找異質(zhì)性來源，必要時使用亞組分析，若未明確異質(zhì)性來源，使用隨機效應(yīng)模型。使用漏斗圖對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的一般特征 共檢索文獻(xiàn)962篇，通過閱讀題目、摘要、仔細(xì)閱讀全文后，最終納入13篇，具體篩選步驟如圖1所示，文獻(xiàn)風(fēng)險評價如圖2所示，所納入的文章一般特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選步驟圖

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險評價圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征表

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)與單獨HP根除術(shù)臨床療效比較 所納入文獻(xiàn)中，共有11篇比較兩種方案的臨床療效，研究之間無異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，予固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療HP陽性萎縮性胃炎臨床療效比單獨HP根除術(shù)好(OR=1.18，95%CI=1.11-1.24，P<0.00001)，如圖3所示。

圖3 臨床療效森林圖

2.2.2 胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)與單獨HP根除術(shù)HP根除率比較 所納入的文獻(xiàn)中，共有8篇比較兩種方案的HP根除率，研究間輕微異質(zhì)性(P=0.004，I2=67%)，采用隨機效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療HP陽性萎縮性胃炎HP根除率比單獨HP根除術(shù)高(OR=1.23，95%CI=1.10-1.37，P<0.001)，如圖4所示。

圖4 HP根除率森林圖

2.2.3 胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)與單獨HP根除術(shù)HP不良反應(yīng)發(fā)生率比較 納入的文獻(xiàn)中共有4篇比較兩種方案的不良反應(yīng)發(fā)生率，研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.35，I2=9%)，用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療HP陽性萎縮性胃炎不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨HP根除術(shù)(OR=0.45，95%CI=0.25-0.82，P<0.01)，如圖5所示。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.3 發(fā)表偏倚評價 共納入13篇研究，其中共11篇報告臨床療效，故用臨床療效指標(biāo)繪制漏斗圖，如圖6所示全部研究均在漏斗圖的可信區(qū)間內(nèi)，提示所納入研究不存在異質(zhì)性，數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。

圖6 發(fā)表偏倚評價圖

3 討論

研究顯示，對于萎縮性胃炎伴HP陽性的患者，相較單獨使用HP根除術(shù)者，使用胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療能提高臨床療效、提高HP清除率且降低不良反應(yīng)發(fā)生，說明在HP根除術(shù)基礎(chǔ)上加用胃復(fù)春可取得更好效果。本文使用改良Jadad評分，有4篇文章為4分，且經(jīng)過漏斗圖檢驗數(shù)據(jù)結(jié)果無偏倚風(fēng)險，總體數(shù)據(jù)可信度較高；不足之處在于個別研究納入病例較少，可能會存在地區(qū)偏差。

CAG被視為胃黏膜炎癥向癌癥轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵節(jié)點，應(yīng)盡早對其干預(yù)。HP是1983年首次從慢性活動性胃炎的胃黏膜活檢組織中分離出來的[18]，其本身不具致癌性，但有尿素活性，可分解尿素產(chǎn)氨，營造適宜HP生存環(huán)境，長期存在會慢性刺激胃黏膜產(chǎn)生各種不同程度炎癥，還能誘導(dǎo)miRNA表達(dá)，使其參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化和凋亡、增值等多種致病機制[19]。此外，HP感染可激活人體免疫系統(tǒng)，致使大量炎性細(xì)胞聚集、浸潤，如IL-8、PCT、TNF-α等[20]，使黏膜呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致萎縮、化生、異型增生，進(jìn)而發(fā)展為胃癌。因此，對于HP陽性的萎縮性胃炎，根據(jù)中醫(yī)“未病先防，已病防變”理論，及時有效根除HP有助于胃黏膜的修復(fù)，改善黏膜炎癥反應(yīng)，延緩胃黏膜萎縮、化生，甚至逆轉(zhuǎn)黏膜萎縮。現(xiàn)指南多推薦含鉍劑的四聯(lián)方案[21]，臨床效果滿意，但HP耐藥率逐年上升，根除率下降是當(dāng)前需解決的難題[22]。因此新的有效根除方案亟待發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)運而生。

中醫(yī)學(xué)中，萎縮性胃炎病因多與飲食不調(diào)、情志不遂、外邪犯胃等因素有關(guān)，中焦脾胃受損，樞機不利，氣血生化乏源，食積、瘀血、痰濕、熱毒等多種病理因素滯于胃脘，脾胃失養(yǎng)而發(fā)病[23-24]。該病多見胃脘部疼痛和脹滿、納差、反酸燒心等不適。中醫(yī)并無CAG之名，據(jù)其表現(xiàn)歸屬于“胃痛”“胃痞”“腹痛”等范疇。胃復(fù)春片為中成藥，成分包括麩炒枳殼、香茶菜、紅參。君藥紅參有益氣健脾、調(diào)理氣血之用；臣藥香茶菜可解毒活血理氣；佐以枳殼理氣化痰止嘔，三藥共奏健脾益氣、活血解毒之功?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)枳殼有一定的抗癌機制，其有效成分橙皮素、谷固醇、川皮苷可作用于細(xì)胞增值、凋亡、分化和免疫有關(guān)的熱休克蛋白HSP90-α，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增值[25]。香茶菜中二萜類成分能使其從多靶點發(fā)揮其抗腫瘤機制[26]。王輝俊等[27]研究表明香茶菜可通過均一糖蛋白成分XPS10-1抑制單體血紅素酶IDO從而達(dá)到抗腫瘤效果；另可通過調(diào)節(jié)雌激素水平、細(xì)胞周期和增殖、調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點從而發(fā)揮抗腫瘤作用，是重要的抗腫瘤先導(dǎo)物[26]。研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可有效抑制HP生長繁殖，可能與其抗菌及改變HP生存環(huán)境相關(guān)，并能調(diào)節(jié)胃腸激素水平、免疫功能和炎癥因子，消除胃黏膜炎癥、改善局部循環(huán)，促進(jìn)黏膜修復(fù)和再生[28-29]。錢澤開等[30]發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可通過調(diào)節(jié)血清NF-kB、COX-2和IL-8水平從而達(dá)到改善黏膜充血、水腫，與西藥聯(lián)用能夠抑制胃黏膜萎縮；此外胃復(fù)春還能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)加強機體抵抗[9]。

綜上所述，對于HP陽性萎縮性胃炎患者，胃復(fù)春不僅有助于清除HP，同時還能促進(jìn)黏膜修復(fù)。當(dāng)然CAG的發(fā)生不僅只有HP感染，同時還應(yīng)控制其他危險因素，如吸煙、飲酒、食用油炸和腌菜類食物等，對CAG患者飲食和生活習(xí)慣進(jìn)行調(diào)控，結(jié)合中西醫(yī)指導(dǎo)用藥，多層次、多方面促進(jìn)黏膜修復(fù)，進(jìn)而預(yù)防和控制萎縮性胃炎惡化，對胃癌的發(fā)生有極其重要的預(yù)防作用。