當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變Meta分析

劉海洋 馬國慶

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000

糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy，DPN) 已成為糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，新確診2型糖尿病患者的DPN發(fā)病率為 10%～15%，糖尿病病程10 年以上者的 DPN 患病率則大于50%[1]。DPN發(fā)病初期癥狀不明顯，不易被重視，隨著病情進展，出現(xiàn)雙側(cè)肢體麻木，疼痛，漸致肌肉痿軟不用[2]。西醫(yī)學(xué)認為高血糖與DPN發(fā)病密切相關(guān)。其發(fā)病因素還主要與代謝紊亂、微血管循環(huán)障礙、神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)、遺傳因素等有關(guān)[3]。治療以控制血糖穩(wěn)定為主，聯(lián)合使用營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)代謝紊亂及止疼藥，具有一定療效，但存在頭暈頭痛、藥物成癮等不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量[4]。

在2010年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的診療方案中，將其命名為“消渴病痹癥”[5]。當(dāng)歸四逆湯是《傷寒論》中的名方，藥用當(dāng)歸、芍藥、桂枝、細辛、通草、炙甘草、大棗[6],具有溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈的作用。有研究[7]推薦使用當(dāng)歸四逆湯湯劑的藥物劑量為桂枝9 g，當(dāng)歸9 g，白芍9 g，細辛9 g，木通6 g，甘草6 g，大棗4枚，日3次。此方也不僅用于內(nèi)科疾病，對于外、婦、兒、骨傷等各科病癥，凡屬素體血虛陽虛、兼有寒邪凝滯者，均可使用本方加減[8-9]。

臨床上常用當(dāng)歸四逆湯治療陽虛寒凝型DPN。本研究檢索范圍為自數(shù)據(jù)庫成立以來的當(dāng)歸四逆湯治療 DPN 的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，通過當(dāng)歸四逆湯治療 DPN 的有效性及安全性的Meta分析，為臨床運用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中文文獻檢索CNKI、萬方、VIP等數(shù)據(jù)庫; 英文文獻檢索 Embase、PubMed等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞“當(dāng)歸四逆湯” “甲鈷胺”“臨床隨機試驗”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞“ Diabetic peripheral neuropathy”“Danggui Sini Tang”“Mecobalamin”“Randomized controlled trial(RCT)”。檢索時間為自各數(shù)據(jù)庫成立以來至 2021 年 10月。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 RCT研究。

1.2.2 研究對象 明確診斷為DPN的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 兩組均采用糖尿病基礎(chǔ)治療。對照組單純使用甲鈷胺進行治療，試驗組使用當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺進行治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 包括臨床有效率、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)驗總結(jié)、綜述、動物實驗等非隨機對照試驗 ；②重復(fù)發(fā)表的文獻; ③研究對象未明確診斷的文獻; ④聯(lián)合其他中藥及針灸治療的文獻；⑤結(jié)局指標(biāo)報道不全的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取 對最終納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取。提取數(shù)據(jù): 第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)，并據(jù)此歸納成 Excel 表格。

如圖3，x（i，j）為圖像（i，j）點的像素值，m（i，j）為該模板的中值。P1（i，j），P2（i，j）為模板內(nèi)和x（i，j）最接近的兩個點。

1.5 質(zhì)量評價 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險表進行研究質(zhì)量評估。采用“High risk”(高風(fēng)險) 、“Low risk”(低風(fēng)險) 和“Unclear”(風(fēng)險不明) 對各研究中隨機分配方案的如何產(chǎn)生、是否隱蔽分組、是否對患者和醫(yī)生實施盲法、是否對結(jié)果評價實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、結(jié)果報告是否有選擇性和是否存在其他偏倚來源 7 個項目進行評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)方法使用 RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度(relative risk,RR) 表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差值(mean difference，MD) 表示，均給出95% 置信區(qū)間(confidence interval,CI)。異質(zhì)性檢驗: 當(dāng)各項研究數(shù)據(jù)具有較低異質(zhì)性(I2<50%，P>0.1) ，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model，F(xiàn)EM) 整合數(shù)據(jù); 各研究存在較高異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%),采用隨機效應(yīng)模型(random effect model,REM) 整合數(shù)據(jù)，并對異質(zhì)性來源進一步分析。P<0.05提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選的結(jié)果 檢索文獻共532篇，剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻，最終納入文獻12篇。篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的情況 最終納入1066名患者，包括試驗組536名，對照組530名，納入研究文獻的基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況表

2.3 納入研究質(zhì)量評估 納入的12篇文獻中，其中3篇文獻[14，16，20]提及隨機分組，5 篇文獻[12，15，18-19，21]按隨機數(shù)字表分組，4篇文獻[10-11，13，17]未提及隨機分組。所有文獻均未描述隱蔽分組及盲法，數(shù)據(jù)均報告完整。偏倚風(fēng)險分析結(jié)果如圖2及圖3所示。

圖2 納入文獻的風(fēng)險偏倚圖

圖3 納入文獻的風(fēng)險偏倚總結(jié)圖

2.4 統(tǒng)計分析結(jié)果

圖4 兩組DPN患者臨床有效率Meta分析圖

2.4.2 腓總神經(jīng)MNCV 納入的研究中共有11篇[10-21]研究報道了腓總神經(jīng)MNCV的評價指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=88%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。王平2017[15]的研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學(xué)意義。合并結(jié)果顯示[MD=5.75,95%CI(4.50,6.99),Z檢驗(Z=9.07),P<0.00001]，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在腓總神經(jīng)MNCV方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖5所示。

2.4.3 腓總神經(jīng)SNCV 納入的研究中共有11篇[10-21]研究報道了腓總神經(jīng)SNCV的評價指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=92%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。合并結(jié)果顯示[MD=5.61,95%CI(4.09,7.13),Z檢驗(Z=7.24),P<0.00001]，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在腓總神經(jīng)SNCV方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖6所示。

圖6 兩組DPN患者腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析圖

2.4.4 正中神經(jīng)MNCV 納入的研究中共有6篇[11，15-16，18-20]研究報道了正中神經(jīng)MNCV的評價指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=81%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。王平2017[15]、陳專心2019[18]兩項研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學(xué)意義。合并結(jié)果顯示[MD=3.38,95%CI(1.84,4.92),Z檢驗(Z=4.31),P<0.00001]，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在正中神經(jīng)MNCV方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖7所示。

圖7 兩組DPN患者正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析圖

2.4.5 正中神經(jīng)SNCV 納入的研究中共有6篇[11，15-16，18-20]研究報道了正中神經(jīng)SNCV的評價指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=86%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。王平2017[15]的研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學(xué)意義。合并結(jié)果顯示[MD=3.33,95%CI(1.83,4.83),Z檢驗(Z=4.35),P<0.00001]，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在正中神經(jīng)SNCV方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖8所示。

圖8 兩組DPN患者正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析圖

2.4.6 脛神經(jīng)MNCV 納入的研究中共有4篇[10，13，15，18]研究報道了脛神經(jīng)MNCV的評價指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗顯示P=0.31，I2=17%。提示各研究結(jié)果間存在之間可能輕微異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型分析。合并結(jié)果顯示[MD=6.87,95%CI(6.03,7.72),Z檢驗(Z=15.97),P<0.00001]，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在脛神經(jīng)MNCV方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖9所示。

圖9 兩組DPN患者脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析圖

2.4.7 脛神經(jīng)SNCV 納入的研究中共有4篇[10，13，15，18]研究報道了脛神經(jīng)SNCV的評價指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=94%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。陳專心2019[18]的研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學(xué)意義。合并結(jié)果顯示[MD=5.80,95%CI(2.26,9.34),Z檢驗(Z=3.21),P=0.001,]，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在正中神經(jīng)SNCV方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖10所示。

圖10 兩組DPN患者脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析圖

2.4.8 發(fā)表偏倚分析 使用臨床療效作為主要結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，該漏斗圖表明可能會有發(fā)表偏倚的存在。如圖11所示。

圖11 臨床療效漏斗圖

2.5 安全性分析 納入的12項研究中，有3 篇[12，16，19]文獻未出現(xiàn)不良反應(yīng)，有1篇[14]文獻出現(xiàn)不良反應(yīng)。其余研究中未明確說明是否不良反應(yīng)的出現(xiàn)。所以當(dāng)歸四逆湯治療 DPN 出現(xiàn)不良反應(yīng)較少，其安全性還需進一步研究證實。

3 討論

DPN臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)受損，出現(xiàn)感覺、運動及自主神經(jīng)異常，其中感覺障礙最明顯。主要包括手套-襪套樣感覺異常，麻木感、瘙癢感、蟻爬感；刀割樣、燒灼樣疼痛；溫度、觸覺感覺減退；深感覺異常。中醫(yī)認為DPN由于消渴病日久，臟腑虛損，氣機阻滯，血凝不暢，脈絡(luò)痹阻，筋脈失養(yǎng)所致[22]。與中醫(yī)“久病入絡(luò)”的理論相吻合，治宜溫陽散寒、活血通絡(luò)[23]。故選用具有溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈功效的的當(dāng)歸四逆湯進行治療。本方以桂枝湯為底方，可化氣調(diào)陰陽，加當(dāng)歸且倍大棗以補益氣血，細辛、通草溫通經(jīng)脈[24]。

藥理學(xué)實驗[25]表明，當(dāng)歸四逆湯具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝、擴張末梢血管等作用。當(dāng)歸四逆湯治療DPN 具有多靶點、多途徑作用特點[26-27]。研究[28]表明，當(dāng)歸四逆湯能夠抑制水通道蛋白1表達，減少神經(jīng)水腫引起的缺氧性損傷，并調(diào)節(jié)信號通路相關(guān)因子的表達，從而改善微循環(huán)，所以當(dāng)歸四逆湯能夠發(fā)揮良好治療作用。當(dāng)歸具有促進血液系統(tǒng),抗動脈粥樣硬化的造血功能，增強免疫的作用[29]；桂枝具有抗炎、抗病毒的作用[30]；白芍具有鎮(zhèn)痛，抗血栓，促進造血的作用[31]。細辛具有抗炎，鎮(zhèn)痛，擴血管，抗氧化等藥理作用[32]；大棗具有促進造血及增強免疫力的作用[33]。

Meta分析結(jié)果顯示，在提高臨床療效及改善周圍神經(jīng)速度傳導(dǎo)速度方面，當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療 DPN 較單純使用甲鈷胺治療療效更加顯著。本研究顯示在整合腓總、正中及脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度數(shù)據(jù)時存在異質(zhì)性，可能與不同臨床實驗的藥物劑量差異、療程長短及患者的病情輕重有關(guān)。由此可得出結(jié)論，當(dāng)歸四逆湯治療 DPN 能提高治療有效率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但本次納入研究多數(shù)為質(zhì)量較低且治療時間較短的小樣本隨機對照試驗，且存在發(fā)表偏倚，故還需高質(zhì)量、大樣本、長療程的臨床研究來進一步證實此結(jié)論。