基于“腦腸軸”理論探討李妍怡教授從脾胃論治不寐癥

惠 淵 馬 祺 周學(xué)銳 高利娜 張 甜 鞏 婷 李妍怡△

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

中醫(yī)不寐癥亦稱失眠，是最常見的睡眠障礙，它是指在適當(dāng)?shù)乃邫C(jī)會和環(huán)境的情況下，個體對睡眠質(zhì)量的不滿，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡中易醒、醒后難以入睡以及多夢，失眠是全球性的健康問題[1]。近年來，失眠發(fā)生率逐年上升，嚴(yán)重失眠患者除了有睡眠問題外，還會引起其他不適表現(xiàn)，如焦慮煩躁、頭暈?zāi)垦?、不思飲食、體倦乏力等，其中胃腸道功能疾病最為常見。在睡眠障礙國際分類中，胃腸道疾病也被列為內(nèi)科疾病中具有精神損害的疾病[2]，隨著 “腦腸軸” 理論的提出，失眠與胃腸道功能的相關(guān)性研究達(dá)到了一個新的高度[3]，安啟嫻[4]采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)對329例功能性胃腸疾病患者進(jìn)行問卷調(diào)查, 發(fā)現(xiàn)86.6%的患者存在睡眠障礙?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》稱失眠為“臥不安”“目不瞑”“不眠”等，病機(jī)總歸為“陰陽失調(diào)，水火不濟(jì)”，醫(yī)家多從“心”、從“腎” 論治。

李妍怡教授作為全國第六批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事臨床醫(yī)療及科研活動多年，在總結(jié)歷代醫(yī)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)后，對于失眠等伴隨癥狀形成了自己獨(dú)到的見解，指出不寐治療應(yīng)從五臟入手，尤重視脾胃功能對睡眠的影響，脾胃調(diào)和，上通下達(dá)，則夜寐自安，臨床療效滿意。筆者承蒙教導(dǎo)，深受啟發(fā)，嘗試將中醫(yī)理論與西醫(yī)生物學(xué)貫通，結(jié)合李妍怡教授從脾胃論治失眠的學(xué)術(shù)思想，為進(jìn)一步診治失眠提供臨床依據(jù)。

1 腦腸軸的概念

過去人們認(rèn)為胃腸道是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的器官，直到發(fā)現(xiàn)胃腸道有一個獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并且證實(shí)是連接胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息軸[5]，腦腸軸包括腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS) 、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS) 、中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(CNS)[6]，三者之間各自獨(dú)立又相互影響。

2 腦腸軸的生物學(xué)基礎(chǔ)

2.1 免疫途徑 人體免疫細(xì)胞與睡眠有晝夜規(guī)律，炎癥因子早晨活躍，晚間安靜，人體70%的淋巴細(xì)胞來自于胃腸道[7]，腸道菌群失調(diào)直接影響免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致促炎因子與抗炎因子失衡，增加血腦屏障和血腸屏障的通透性，腸道菌群介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也可以間接刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子與趨化因子，進(jìn)入血液，透過血腦屏障影響CNS，IL-1最早發(fā)現(xiàn)是具有促進(jìn)睡眠的因子[8]；TNF-α主要為淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)腦組織5羥色胺(5-HT)的分泌，5-HT能夠激動胃腸道平滑肌5-HT2受體及腸肌間神經(jīng)叢5-HT4受體，引起腸道平滑肌收縮，增加胃腸道蠕動[9]，在動物模型中，發(fā)現(xiàn)將產(chǎn)生5-HT的中縫基因消除，減少了斑馬魚的睡眠深度，破壞了睡眠穩(wěn)態(tài)[10]，5-HT能夠在不延長總睡眠時間的情況下，增加快速眼動睡眠。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑包括迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)，迷走神經(jīng)大約80%由傳入神經(jīng)構(gòu)成，它最重要的功能是將內(nèi)臟信息傳送到大腦，其中就包括胃腸道，有人稱迷走神經(jīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和ENS連接的知識卡片[11]，有研究表明，只有在完整迷走神經(jīng)存在的情況下[12]，乳酸桿菌才能對小鼠中樞產(chǎn)生作用；HPA軸是產(chǎn)生皮質(zhì)醇的主要生理應(yīng)激系統(tǒng)和神經(jīng)神經(jīng)精神功能中心，失眠作為一種應(yīng)激源能夠激活杏仁核[13]，導(dǎo)致HPA軸反應(yīng)過度，應(yīng)激反應(yīng)能夠改變腸道微環(huán)境，改變腸道菌群分布，過度激活的 HPA 軸可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)合成和分泌，研究表明這兩種激素能夠提高大腦皮層應(yīng)激性，減少睡眠[14]。

2.3 腦腸肽 腦腸肽是指在胃腸道和腦中雙重分布的肽類物質(zhì)，具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)雙重功能，在已發(fā)現(xiàn)的50中胃腸肽中，就有30種也分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]，它們既參與了大腦對睡眠的調(diào)控，同時又具有對胃腸道運(yùn)動、分泌、吸收功能的調(diào)節(jié)作用[16]，生長激素釋放肽(Ghrelin)在小腸和下丘腦中表達(dá)，具有促進(jìn)胃腸動力；褪黑素(MT)是由松果體中的松果體細(xì)胞制造，在動物實(shí)驗(yàn)中，褪黑素可以作用于HPA軸，在應(yīng)急狀態(tài)下可以降低血液中皮質(zhì)醇濃度，同步晝夜節(jié)律，被稱為生理性催眠劑[17]；腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生儲存90%以上的5-HT[18]；膽囊收縮素又稱縮膽囊素，參與胃腸運(yùn)動、降低體溫、鎮(zhèn)痛、抗休克、調(diào)節(jié)睡眠等作用，在失眠大鼠中，血漿和下丘腦膽囊收縮素水平顯著低于正常水平[19]。

腦與胃腸居與人體兩端，腦腸軸作為連接兩端的橋梁，牽一發(fā)動全身，李妍怡教授指出中醫(yī)理論中雖然無法找到“腦腸軸”這一概念，但在臨床應(yīng)用過程中，人們很早就開始認(rèn)為腦與脾胃有著密切聯(lián)系，而“胃不和則臥不安”是對這一理論最早的闡釋。

3 中醫(yī)對胃不和臥不安的認(rèn)識

李妍怡教授指出中醫(yī)所講的胃不單指生物學(xué)中的胃，而應(yīng)包括脾、胃、大小腸在內(nèi)的消化系統(tǒng)功能，胃不和指脾胃水谷精微不足或運(yùn)行失常或是大腸傳導(dǎo)失司，痰濕、水飲、淤血病理產(chǎn)物積聚，出現(xiàn)胃脘不舒、食少納呆、噯氣腸鳴、二便不調(diào)等，這些癥狀表現(xiàn)都與消化系統(tǒng)代謝功能紊亂相一致。中醫(yī)古籍對臥不安有兩種看法；一是喘不得臥，《素問·評熱論》曰:“不能正偃者, 胃中不和也。正偃則咳甚, 上迫肺也?！盵20]195二是指“睡眠不安”，《靈樞·大惑論》曰“人之多臥者，何氣使然……留于陰也久，其氣不清則欲瞑，故多臥矣”[21]383，這里的多臥即指多睡、嗜睡之意。而后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上，將其多引申為“不寐”。

4 胃不和臥不安的中醫(yī)病因病機(jī)

4.1 營衛(wèi)失和脾胃失降 陰陽失調(diào)是一切疾病的基本病機(jī)，李妍怡教授認(rèn)為營衛(wèi)二氣也屬陰陽，衛(wèi)氣出陽入陰，營衛(wèi)循環(huán)有度是形成良好睡眠的基礎(chǔ)，而營陰、衛(wèi)陽二氣來源于脾胃運(yùn)化的水谷精微，且營陰、衛(wèi)陽二氣的運(yùn)行也有賴于脾胃氣機(jī)升降?！端氖バ脑础吩唬骸捌榧和烈蕴幎魃?，胃為戊土以陽明而主降，升降之權(quán)則在陰陽之交，是謂中氣。胃主受盛，脾主消磨，中氣旺則胃降而善納。”[22]可見只有脾胃化生有源，升降有序，營衛(wèi)有度，才能陰陽和合而寐，若長期不寐則神不定，陰陽平衡失調(diào)，進(jìn)而難以維持脾胃功能升降，出現(xiàn)胃納不佳、大便不暢等癥狀。

4.2 邪客腸腦經(jīng)氣不順 李妍怡教授指出從中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論角度出發(fā)，要注意本臟所主、本經(jīng)所循，《靈樞·動輸說》言“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者，循咽，上走空竅，循眼系，入絡(luò)腦”[21]286，《靈樞·經(jīng)脈》言“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……左之右，右之左，上挾鼻孔”[21]77，腦為元神之府，胃腸經(jīng)與腦相連，經(jīng)氣流行如環(huán)無端,有序流注, 故人能晝精而夜瞑，若胃腸經(jīng)絡(luò)受邪, 兩者經(jīng)脈不能交匯，累及所屬胃臟，而見胃脘疼痛、脘痞腹脹等癥狀，胃腸不適也可沿經(jīng)脈循行上傳于腦引起神志病變。

4.3 運(yùn)化不及產(chǎn)物積聚 《張氏醫(yī)通·不得臥》言：“脈滑數(shù)有力不得臥者，中有宿滯痰火，此為胃不和則臥不安也?！盵23]隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)較之前有了極大的改善，人們喜食肥甘辛辣食物，加之現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，久坐少動，脾胃運(yùn)化不及，痰濕、水飲、病理產(chǎn)物積聚，郁而化火，上擾腦神，或久腑氣不通，糟粕不能排除而濁氣上逆，上擾腦竅，李妍怡教授指出痰飲、水濕二者既可單獨(dú)致病，也可相互作用，須要仔細(xì)辨別，治痰宜攻，治飲須溫。

4.4 津血乏源 失于濡養(yǎng) 中醫(yī)有津血同源理論，《素問·六節(jié)藏象論》云:“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養(yǎng)五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生?！盵20]54可見脾胃所化生的氣血精微是神產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，氣血津液上輸腦竅，充養(yǎng)腦髓，且脾氣能夠?qū)I養(yǎng)物質(zhì)輸布四周，以灌四滂，五臟六腑得養(yǎng)，相輔相成，共同充盛腦神，精神則安，脾胃功能失司則不能輸送精微物質(zhì)上榮腦竅，五臟六腑失養(yǎng)，神不歸舍，徹夜不寐。

綜上所述，李妍怡教授認(rèn)為該病從起病到發(fā)病乃至預(yù)后的所有過程中都應(yīng)該有陽不能入陰，脾胃不和表現(xiàn)，并且強(qiáng)調(diào)胃不和所致的臥不安的關(guān)鍵在于“和”，為此在治療不寐時，應(yīng)該用調(diào)和營衛(wèi)、補(bǔ)虛瀉實(shí)等方法，使亢者不亢，虛者不虛，陰陽自和，脾胃調(diào)和，氣血得以化生，精神則安，人體臟腑功能就能恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。

5 半夏秫米湯方義

針對這一治療原則，《靈樞·邪客》提出了半夏秫米湯，是《內(nèi)經(jīng)》十三方之一，徑云：“補(bǔ)瀉其有余，調(diào)其虛實(shí)，以通其道而去邪，飲以半夏湯一劑，陰陽已通，其臥立至。其不足，黃帝曰: 善。此所謂決瀆壅塞，經(jīng)絡(luò)大通，陰陽和得者也?！盵21]318不寐為陽不入陰之癥，需加入引陽入陰之品，半夏生于夏至前后，順應(yīng)時節(jié)，可引白天陽氣進(jìn)入夜晚靜臥身體，所以人們認(rèn)為半夏能起到交通陰陽而治療失眠的功效[24]，秫米即為高粱米，性溫、味甘澀，能夠補(bǔ)益陰氣而和胃，秫米如今不常見，臨床多用薏苡仁代替，以利水健脾益胃，符合半夏秫米湯的病機(jī)。葦薪中空，上通于天氣，下接于水氣，上通下達(dá)，交其陰陽。甘瀾水，甜也，屬土，五臟對應(yīng)脾，有補(bǔ)脾和胃之功，由于甘瀾水自制不易，臨床多用流水代替。

6 靈活加減

李妍怡教授遵《內(nèi)經(jīng)》之旨而不泥其方也。從脾胃論，將不寐分為脾虛血弱、濕盛困脾、脾虛食積、胃腑不和四種證型，無論是何種證型的不寐，都應(yīng)該有安神定志之品，李妍怡教授在臨床上在半夏、薏苡仁基礎(chǔ)上，失眠重者，酌加煅龍骨、煅牡蠣、珍珠母、首烏藤、遠(yuǎn)志、酸棗仁；因情緒波動而起加柴胡、淡竹葉、夏枯草以疏肝解郁安神；在補(bǔ)益脾胃時，佐以少量醒脾運(yùn)脾藥，脘悶納差者，加二陳湯；血虛血弱者，加當(dāng)歸、川芎；腹瀉者加蒼術(shù)、白術(shù)之類；食積明顯者予雞內(nèi)金消食化積；痰熱盛，大便秘結(jié)不通者，加大黃、枳實(shí)；年老津虧便秘者，酌加火麻仁、郁李仁、麥冬、沙參。

7 病案

曹某，女，58歲，2021年10月8日以“失眠5年，加重3周”就診，患者自訴5年前因會家庭變故后出現(xiàn)失眠癥狀，睡前多慮，入睡困難，睡后易醒，夢多，夢境多為家庭瑣事，每晚可睡3～4小時，次日時感疲乏無力，曾口服多種鎮(zhèn)靜安眠藥(具體藥物不詳)，服用后緩解，停后復(fù)發(fā)，患者平素情緒低落，思慮多，心慌心悸，自覺咽部有異物感，吐之不出，食欲不佳，飲食或情緒稍有不適就會出現(xiàn)脘腹脹滿，腹痛腹瀉，失眠會進(jìn)一步加重?？滔掳Y：不寐多夢，心慌心悸，食納差，大便干，小便可，舌尖紅，苔白膩，有齒痕，脈滑。西醫(yī)診斷：神經(jīng)衰弱。中醫(yī)診斷：不寐病(心陰受損，肝脾失和證)。治則養(yǎng)心安神，疏肝柔脾。予以半夏秫米湯合柴胡龍骨牡蠣湯加減。處方：半夏20 g，薏苡仁25 g，柴胡10 g，白芍12 g，煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，夏枯草15 g，首烏藤15 g，郁金12 g，遠(yuǎn)志15 g，百合20 g，茯苓12 g，白術(shù)12 g，炙甘草15 g。7劑，每日1劑，水煎服，并囑患者心情保持愉快，清淡飲食。二診(2021年10月15日)：訴睡眠時間可保持在6小時左右，夜間仍睡夢多，偶有心慌心悸，食納可，二便調(diào)，舌苔轉(zhuǎn)薄，脈同前。予一診方加桃仁6 g，紅花9 g，丹參12 g。7劑，服法同前。三診(2021年10月22日)訴無其他不適，欲進(jìn)一步鞏固治療，予二診方再服7劑，隨訪2月無復(fù)發(fā)。

按語：患者為中老年女性，因七情內(nèi)傷，長期不寐，耗陰動血，營血虧虛，血虛無以養(yǎng)心神，虛陽浮越于外，神不安藏出現(xiàn)不寐、心悸心煩；“土得木則達(dá)”，肝氣不暢，木氣郁結(jié)，影響脾氣運(yùn)化與升降患者會出現(xiàn)情緒低落、咽部異物感、脘腹脹滿、食納差等。由于藥房不備秫米，故用薏苡仁代替。半夏除“目不得睽”，與薏苡仁配伍，交通陰陽，半夏得陰而生，夏枯草得陽而長，符合不寐有引陽入陰的病機(jī)；首烏藤與百合，同為甘平之品，首烏藤養(yǎng)血寧心，百合解憂除煩，一開一合；柴胡和白芍，一疏一斂，一氣一血，疏肝而不傷陰血；龍骨安魂，牡蠣定魄，二者合用，能調(diào)和斂陰陽；茯苓健脾寧心；遠(yuǎn)志安神益智，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[25]證實(shí)遠(yuǎn)志富含大量膳食纖維，能夠促進(jìn)胃液產(chǎn)生，助消化；炙甘草增強(qiáng)茯苓健脾和中效果。

8 小結(jié)

人是一個有機(jī)整體，陰平陽秘是機(jī)體最佳平和狀態(tài)，即為陰陽自和，陰陽自和者必自愈?！拔覆缓汀焙汀芭P不安”互為因果，調(diào)和脾胃不僅能夠能夠改善患者失眠癥狀，也能夠調(diào)理胃腸道紊亂。李妍怡教授勤求古訓(xùn)，熟諳中醫(yī)經(jīng)典理論，并且善于將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論同中醫(yī)理論結(jié)合，“中說西證”，腦腸軸將消化系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及與其相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)連接起來，有助于我們更好理解“胃不和臥不安”的發(fā)病機(jī)制，使中醫(yī)理論更具有科學(xué)性。目前，關(guān)于論述腦腸軸機(jī)理的較多，但應(yīng)用于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)仍比較少，深入探討腦腸軸理論，并將其運(yùn)用到臨床中，可以使中醫(yī)理論更加具體化，也為臨床治療失眠提供新治療思路和方法。