中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑對比研究進展與有關(guān)問題分析*

岳佑凇,張璐,王艷麗,謝夢迪,李海洋,麻利杰,侯富國,路露,劉瑞新,李學(xué)林

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450000;3.河南省中藥臨床應(yīng)用、評價與轉(zhuǎn)化工程研究中心,鄭州 450000;4.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,鄭州 450046;5.河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點實驗室,鄭州 450000)

中藥配方顆粒[1]規(guī)避了傳統(tǒng)湯劑服用量大、攜帶不便等弊端,目前臨床使用量大,市場需求廣闊。2021年2月,國家藥品監(jiān)督管理局等多部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點工作的公告》[2],標(biāo)志著中藥配方顆?！昂笤圏c時代”[3]的到來。自2021年4月29日起,國家藥品監(jiān)督管理局相繼頒布了248種中藥配方顆粒國家藥品標(biāo)準(zhǔn),各省也相繼出臺了省級配方顆粒標(biāo)準(zhǔn),配方顆粒的生產(chǎn)走向規(guī)范化。但中藥配方顆粒仍面臨諸多挑戰(zhàn):①現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的品種范圍有限,仍有較多品種無規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);②現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體項目尚需進一步完善;③執(zhí)行配方顆粒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)政策情況可能存在偏差,監(jiān)管體制也有待進一步完善;④配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑間的等效性問題仍未得到真正解決,對比研究仍需深入。

近年來配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對比研究,一定程度上為配方顆粒的臨床使用及推廣提供了理論依據(jù)。但兩者活性成分、藥理作用或臨床效果等的差異性及差異程度等問題依然懸而未決,限制了配方顆粒的推廣應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。因此,筆者在本文對兩者的對比研究進行綜述,梳理總結(jié)現(xiàn)有對比研究思路與方法中存在的關(guān)鍵問題,結(jié)合理論與實踐進行分析,以期為配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對比研究提供更完整的思路,推動傳統(tǒng)湯劑的劑型優(yōu)化和配方顆粒產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。

1 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑對比研究的必要性

中藥傳統(tǒng)劑型理論認(rèn)為:“湯者蕩也,去大病用之;散者散也,去急病用之;丸者緩也,不能速去之[4]”。這一理論是古人對于不同劑型的藥性特點及釋藥特點的高度概括,對于指導(dǎo)中藥臨床使用具有非常重要的意義。配方顆粒作為一種現(xiàn)代劑型,目前對其藥性及釋藥特點的研究并不多,在以適量熱水溶解為配方顆粒湯劑后,相較于傳統(tǒng)湯劑而言,患者服用體量減少,而傳統(tǒng)湯劑的劑型用藥理論,是否適用于配方顆粒湯劑值得深入研究。

傳統(tǒng)湯劑僅需將中藥飲片煎煮即得,而配方顆粒經(jīng)過提取、濃縮、制粒等環(huán)節(jié),兩者制備工藝不同,使飲片自身的偏性與其入湯劑時相比發(fā)生了明顯變化[5]。首先,提取、濃縮階段使得飲片中有效成分的受熱時間較傳統(tǒng)湯劑長,可能對藥物成分造成一定影響;其次,制粒環(huán)節(jié)輔料的加入,輔料種類、用量等因素也在一定程度上對藥物的吸收、分布、代謝等產(chǎn)生影響;最后,配方顆粒為直接開水沖服,與傳統(tǒng)湯劑相比,缺少組方藥物“共煎”的過程,也可能造成兩者間成分變化和臨床療效間的差異。因此,從化學(xué)成分、藥理藥效等方面研究因制備工藝不同所致的配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的差異是亟待深入的重點。

2 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑對比研究進展

近年來,配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑間的對比研究主要從物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用及臨床療效這幾個方面進行?；瘜W(xué)成分方面:采用高效液相色譜法[6-9]、薄層色譜鑒別[10-12]等對兩者的化學(xué)成分進行比較,發(fā)現(xiàn)部分單味中藥及復(fù)方,其配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑在化學(xué)成分的種類及含量方面并無顯著差異[13-14],而針對具有差異者,研究人員根據(jù)實驗數(shù)據(jù)對臨床建議當(dāng)量進行了校正[6,8];藥理作用方面[15-22],研究數(shù)據(jù)表明配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的藥理作用孰優(yōu)孰劣并無規(guī)律可循。劉月波[22]發(fā)現(xiàn)麻黃湯全方飲片組相比配方顆粒組有更好的發(fā)汗作用(P<0.05);易成玉[20]基于體內(nèi)和體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)左金丸配方顆粒治療胃炎的作用效果優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑;而黃大利[18]在研究石膏-知母的解熱藥效時發(fā)現(xiàn),湯劑與顆粒劑的解熱藥效無較大差異。臨床療效方面,收集并總結(jié)不同病證臨床患者服用配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑后的療效差異,研究發(fā)現(xiàn)存在以下3種情況:①傳統(tǒng)湯劑優(yōu)于配方顆粒湯劑[22-24]。例如,比較兩類湯劑對老年功能性便秘臨床治療的效果時,傳統(tǒng)湯劑組臨床治療有效率94.87%,配方顆粒組臨床治療有效率76.92%,兩組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[24];②配方顆粒湯劑優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑[25-27]。例如,歸脾湯配方顆粒劑在貧血女性患者中的顯效率、總有效率均優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑(P<0.05)[27];③兩者間并無顯著差異[28-30]。例如,獨活寄生湯顆粒劑與飲片治療腎虛血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎效果無明顯差異[30]。

3 兩者對比研究過程中若干關(guān)鍵問題的探討

3.1原料來源一致性問題 ①已有部分研究采用同批次飲片自制配方顆粒與其所制傳統(tǒng)湯劑進行比較[31-33],這一做法理論上保證了原料來源一致,具有可比性。但配方顆粒的制備屬于一個動態(tài)變化過程,若選用自購飲片自制顆粒,實驗室的制備過程與規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)間存在較大差距,且自制顆粒質(zhì)量不穩(wěn)定,得出的結(jié)論并不足以為配方顆粒廠家的大規(guī)模生產(chǎn)及臨床科學(xué)用藥提供全面科學(xué)的參考;②有些研究中選用由配方顆粒廠家提供的配方顆粒及同來源飲片(同批次)[23,26,34],保證了原料來源一致性,但該做法實際上模糊了研究對象,使得進行兩者間比較僅僅是在比較兩者間由于劑型、制備工藝不同所造成的差異,對比內(nèi)容局限,背離了進行兩者對比研究是為了能夠更好反映臨床實際用藥情況的初衷,并且以個別廠家提供的同來源飲片及配方顆粒為研究載體所得出的研究結(jié)果可能較片面,不足以代表整個配方顆粒市場;③有些研究則選用自購(藥材市場或醫(yī)院)飲片及自購(醫(yī)院)配方顆粒(不同批次)[6,8-9,35]。臨床實踐中,患者在醫(yī)院就診后,依據(jù)醫(yī)師所開處方進行飲片的購買和湯劑的制備,不論是醫(yī)院代煎還是自煎,所購飲片與配方顆粒所用飲片批次都不可能保證完全一致,且廠家所用飲片與在醫(yī)院、藥店所購得的飲片質(zhì)量參差不齊。

在化學(xué)藥仿制藥一致性評價[36]過程中,也未要求待評價制劑與參比制劑所用原料要保持同一批次。保持原料來源一致這一做法本身可行性差且不合理,對于進行配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間對比研究并無實踐意義。因此,基于臨床實際用藥情況的考量,在進行兩者間對比研究時,不事先人為控制傳統(tǒng)湯劑和配方顆粒飲片來源的一致性,這樣的研究結(jié)果更能反映臨床上兩者間的質(zhì)量差異。

3.2兩者間對比研究時所應(yīng)關(guān)注的主要矛盾有所偏差 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的對比研究所要關(guān)注的主要矛盾存在偏差,主要表現(xiàn)在以下兩個方面:一方面,大部分對比研究傾向于分析單煎、共煎的不同對湯劑中成分及藥效的影響[37-40],但這并不是現(xiàn)階段需解決的主要矛盾,現(xiàn)階段需解決的主要矛盾是使配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑在指標(biāo)成分、藥理作用及臨床療效等方面基本保持一致,允許變動的范圍在某一個限定值(如±10%或±20%)內(nèi),即不論相應(yīng)品種的配方顆粒是否已出臺國家標(biāo)準(zhǔn),且不論國家標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)規(guī)定了濃縮比。因即便國家標(biāo)準(zhǔn)出臺了,配方顆粒的實際生產(chǎn)過程仍有待監(jiān)管和確認(rèn)。當(dāng)這一主要矛盾解決后,在一定條件下,單煎、共煎的問題可能由次要矛盾轉(zhuǎn)化為主要矛盾,屆時可將更多精力放在研究單煎、共煎對于成分的影響以及如何科學(xué)合理的減少這些影響等問題上;另一方面,要開展有關(guān)單味藥[7,41-43]的配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間差異規(guī)律的研究,因單味藥在兩類湯劑間的差異規(guī)律未研究清楚,后續(xù)藥對、復(fù)方的研究就失去了基礎(chǔ)[44],當(dāng)主要矛盾即單味藥的差異規(guī)律研究逐步得到解決時,受不同料液比、配伍關(guān)系、煎煮時間的影響,單味藥入藥對和復(fù)方用藥時,其物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理藥效還是可能發(fā)生變化,則藥對、小復(fù)方以及大復(fù)方的兩類湯劑間差異規(guī)律的研究會逐漸轉(zhuǎn)化為主要待解決問題。為指導(dǎo)臨床合理用藥,在單味藥的差異規(guī)律研究相對完善的基礎(chǔ)上,結(jié)合藥對及復(fù)方的差異規(guī)律再深入研究,兩者研究相輔相成,由簡入難,由點到面,逐步完善中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對比研究內(nèi)容。

3.3參比標(biāo)準(zhǔn)問題 1982年經(jīng)日本各方專家討論確定了“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的制備方法[45],2016 年,國內(nèi)有學(xué)者提出了中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的概念[46],國家藥品監(jiān)督管理局2021年1月發(fā)布的《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》明確提出:“以標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量單味中藥配方顆粒是否與其相對應(yīng)的單味中藥飲片臨床湯劑基本一致的物質(zhì)基準(zhǔn)”[1]。標(biāo)準(zhǔn)湯劑逐步得到認(rèn)可,在一定程度上使得配方顆粒相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定更加科學(xué)規(guī)范。然而在進行兩者間對比研究時,實際操作中使用的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”與政策定義的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”是否完全一致,在實際對比中使用“參比湯劑”是否較“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”更為合適,值得商榷。因為“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”本身很難做到完全標(biāo)準(zhǔn),盡管所謂的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”對飲片用量、浸泡時間、加水量等一系列參數(shù)做了規(guī)定,但由于最根本的飲片無法做到標(biāo)準(zhǔn),所以決定了“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”無法從根本上做到標(biāo)準(zhǔn)。例如《中華人民共和國藥典》中有“標(biāo)準(zhǔn)品”,但并無“標(biāo)準(zhǔn)藥材”的說法,取而代之的則是“對照藥材”,因藥材本身受產(chǎn)地、采收季節(jié)、炮制工藝等因素影響無法做到標(biāo)準(zhǔn),藥材既然無法做到標(biāo)準(zhǔn),那么就無法獲得“標(biāo)準(zhǔn)飲片”,進而也無法得到由“標(biāo)準(zhǔn)飲片”煎得的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”。因此在今后的對比研究中,研究者們應(yīng)建立一種相對比較完善可行的“參比湯劑”的制備方法,對包括飲片來源、批次數(shù)量、飲片用量、煎煮次數(shù)、加水量等在內(nèi)的參數(shù)及制備流程進行規(guī)定,代表傳統(tǒng)湯劑與配方顆粒湯劑進行比較。

3.4基于劑型理論、配伍關(guān)系等角度聚焦藥性變化 長期以來受唯成分論思維的影響,研究人員著重從化學(xué)成分、藥理藥效層面分析配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑間孰優(yōu)孰劣的問題,很少從中藥藥性的角度比較兩者間的差異。中藥藥效來源于藥性,藥性、功效和物質(zhì)構(gòu)成中藥藥性理論的三個基本點[47],藥性相同或相似的中藥,其物質(zhì)構(gòu)成方面也有相似點,三者相互影響,共為一體[48]。而中藥藥性受多種因素的影響:①劑型影響藥性[49-50]。配方顆粒劑型與傳統(tǒng)湯劑并不相同,兩類劑型的單劑量濃度不一致,患者服用體積相差也較大,量變產(chǎn)生質(zhì)變,可能導(dǎo)致藥性變化,因此配方顆粒湯劑是否可以沿用傳統(tǒng)湯劑“湯者蕩也”的劑型用藥理論仍需進一步研究;②藥性是方劑配伍的重要依據(jù),由藥性層面所體現(xiàn)出的配伍規(guī)律與中藥方證對應(yīng)的作用方式有著更直接的聯(lián)系[51],而配方顆粒作為一種“新型飲片”應(yīng)用于復(fù)方時,配伍規(guī)律及機制對其成分、藥效的影響是否使其藥性發(fā)生變化也應(yīng)是進行對比研究時需關(guān)注的重要方面之一;③國家標(biāo)準(zhǔn)頒布前,可能有配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)在制備配方顆粒時采用的并非水提法[52],或飲片打粉直接制粒[53],含有揮發(fā)性成分的將揮發(fā)油另外收集后再濃縮制粒等[54],與傳統(tǒng)湯劑制備方法并不一致,對于目前還未出臺相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)或省標(biāo)的中藥種類,部分企業(yè)出于保持“全成分”一致的考慮,也未與傳統(tǒng)湯劑制備保持一致,這些對藥性是否有影響也需進一步確認(rèn);④配方顆粒在大生產(chǎn)的過程中,其煎煮時間(一般配方顆粒制備一煎、二煎時長為傳統(tǒng)湯劑的2～4倍)、加水量與傳統(tǒng)湯劑相差較大[54-56],對成分類別、性質(zhì)產(chǎn)生的影響,都有可能導(dǎo)致藥性變化,例如對于一些解表藥[54]來說,長時間煎煮對其所含揮發(fā)性成分的保留是否有影響,是否改變其辛溫發(fā)散的藥性,進而影響其解表功效,這些都未可知。因此,在配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對比研究中,聚焦兩者間藥性變化,分析導(dǎo)致兩者間藥性變化的因素,基于中醫(yī)藥整體觀,完善配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間對比研究的思路,從藥性變化的角度綜合評判配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間成分、藥理藥效的不同,可為配方顆粒的科學(xué)研發(fā)、規(guī)范生產(chǎn)與合理應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

3.5仿制藥一致性評價的參考意義 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的對比研究并不能簡單套用仿制藥一致性評價方案。仿制藥一致性評價即國家要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量和療效一致?；瘜W(xué)藥通常成分單一且明確,劑型固定,工藝成熟,達到從管理、中間過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等全過程一致的高標(biāo)準(zhǔn)要求完全可行,但中藥并非如此,僅就單味藥而言,不同批次配方顆粒湯劑與其傳統(tǒng)湯劑的對比研究涉及飲片產(chǎn)地、等級及采購渠道不同,不同廠家制備工藝及生產(chǎn)規(guī)模也不一致,兩者劑型不同等影響因素;就復(fù)方而言,中醫(yī)學(xué)講究“整體觀”,中醫(yī)用藥講究君臣佐使、七情配伍,處方用藥組分多,成分復(fù)雜。配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑間的對比研究簡單照搬、直接套用西藥一致性評價方案不合理、不可行,應(yīng)借鑒其基本思路,逐步建立適合中醫(yī)藥特點尤其是中藥配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑特點的對比研究方法體系。

4 總結(jié)與展望

筆者在本文對配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間比較的必要性進行闡述,對相關(guān)研究文章進行綜述,總結(jié)現(xiàn)有兩者間對比研究內(nèi)容存在的問題和不足,從原料來源一致性、參比標(biāo)準(zhǔn)及藥性變化等角度對若干關(guān)鍵問題進行分析,以期為今后兩者間的對比研究提供更加全面、合理的思路。

配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑質(zhì)量的評控問題是發(fā)展中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一,兩者間的對比研究應(yīng)基于臨床實際需求,將現(xiàn)階段常用的比較方法與新興科技手段結(jié)合。棄前期研究中的糟粕,取其精華,優(yōu)化配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間對比研究的實驗思路,確保兩者在臨床療效上的差異可接受,使傳統(tǒng)湯劑及配方顆粒適應(yīng)現(xiàn)代用藥需求,使配方顆粒這一新興劑型的生產(chǎn)及應(yīng)用更加規(guī)范,療效更加可靠穩(wěn)定,與中藥飲片并駕齊驅(qū),促進中醫(yī)藥事業(yè)更加蓬勃有序發(fā)展。