“是金子總會發(fā)光”
——金及其化合物在新冠病毒檢測及治療中的應用

王莉，張萌

山東大學藥學院，濟南 250012

1 敵人來襲，藥物軍團臨危受命

每一個人類機體都是一個小世界，在這個小世界中，每一個器官都是一個國度，而那些構成國度的細胞便是一座座的城池。在這里，各種生物活性分子，為了維護小世界的正常運作，365天無休地辛勤工作著。原本每個小世界都在井然有序地運行著，可是一場大戰(zhàn)改變了一切。

時間倒回2020年3月11日，主世界衛(wèi)生組織正式宣布嚴重急性呼吸綜合征(Corona Virus Disease 2019；COVID-19)爆發(fā)[1]。很多小世界不幸遭到了敵人的入侵，每個國家都拉響了警報，尤其是肺之國，幾乎舉國癱瘓。免疫軍團節(jié)節(jié)敗退，各個小世界緊急求助主世界。“大戰(zhàn)迫在眉睫，眾將士聽令，舉兵北上，殺敵人個片甲不留！”藥物軍團臨危受命，披甲上陣，迎面抗擊敵人！

戰(zhàn)前動員時，看著前線傳來的消息，免疫軍隊大敗，肺之國尸橫遍野，藥物軍團滿目肅然。營長打破了這份沉寂，說道：“我們的敵人——新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)，正是COVID-19的病原體[1]。金屬藥物營在整個藥物團中戰(zhàn)功卓越，我們要有打敗敵人的信心和決心！為了守護家園，也為了守護金屬藥物營的榮譽，這場新冠之戰(zhàn)，我們必須要贏！”

故事到這，我得向大家自我介紹一番。我是金屬藥物營金元素連的連長，我的叔叔是中央銀行的行長，姑姑是香奈兒時尚珠寶首席設計師，而我的父親則掌管著整個金氏集團。顯赫的家世背景，反而讓我們整個連在崇尚強者的金屬藥物營中受盡排擠，再加上我們連在每年的藥物英雄戰(zhàn)士評比中少有當選，眾藥物認為我們是渾身珠光寶氣，只懂紙醉金迷的富二代，哪里懂得行兵打仗和病毒斗智斗勇。我暗下決心，為了不辱家族使命，也為了重振金元素連的軍中地位，這場大戰(zhàn)我們必須打贏！

2 搜查臥底，膠體金不辱使命

“報！營長，上級下達命令，由于敵人潛伏期長、傳染性高，前方戰(zhàn)力不足，命金屬藥物營緊急增援核酸檢測部隊，揪出敵人臥底！”通訊兵來報。聽到這個消息，再想到連里戰(zhàn)功赫赫的膠體金偵察排，我主動請纓：“營長，如今戰(zhàn)勢告急，我請求率領金元素連與核酸檢測部隊一同作戰(zhàn)！”

要知道，我們金元素連在敵軍檢測中那是戰(zhàn)功累累，舉個例子，納米金部隊曾在人感染H5N1(Avian Influenza H5N1)和H7N9 (Avian Influenza H7N9)禽流感大戰(zhàn)的敵軍檢測中貢獻巨大，當試樣中存在的各種聚糖與病毒抗原蛋白軍團特異性結合時，納米金探針偵察兵就會變換各種顏色或者變換吸光度，這協(xié)助總部快速區(qū)分了各禽流感病毒部隊與不同糖鏈的結合，揭示了敵人對各類受體軍的作戰(zhàn)策略[2]。納米金排的作戰(zhàn)策略也受到了總部的高度贊揚，所以對于敵軍檢測，我信心滿滿。

回到連中，在和眾將士說明了我們將要去偵探敵人之后，我迅速進行了部署。“膠體金，聽令！命你結合以往偵察經驗，迅速部署，創(chuàng)立新冠病毒標準化識別方案！”“是！”膠體金作為特殊的納米金士兵，他帶領的一排，更是臥虎藏龍，白磷、抗壞血酸、枸緣酸鈉配合氯金酸小將，能召喚出靜電作用，在弱堿性的作戰(zhàn)環(huán)境中，會顯負電，此時如果遇上敵軍帶正電的蛋白質軍團，它們將會牢牢吸附在蛋白質上，變換各種顏色，將敵軍充分暴露[3]。這一特殊軍事策略，令膠體金為金元素連立下了赫赫戰(zhàn)功。

豐富的作戰(zhàn)經驗加上對敵軍的充分分析，膠體金迅速部署好偵查工作，通過檢測感染小世界中免疫軍隊針對敵人的免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig) G抗體軍，識別抗體軍的求救信號，揪出敵人臥底。一排采用的是“雙抗夾心策略”，先劃分出一塊防地，在這塊防地上有：膠體金與之前俘獲的新冠病毒抗原聯合軍團一，膠體金與鼠抗人IgG聯合軍團二。當血清來到防地的時候，血清中的IgG抗體軍團將會特異性識別抗原聯合軍團一，然后與聯合軍團二結合，亮明身份，此時兩軍中的膠體金將會聚集起來顯現紅色[4]。通過這種方法，抗體軍團被準確識別出來，總部便能接收到免疫部隊發(fā)出的求救信號，協(xié)調各個小世界阻斷敵人的傳播。

首戰(zhàn)告捷！雖然核酸檢測連作為新冠病毒肺炎的確診指標可靠性較好，但由于檢驗流程耗時長，并且新型冠狀病毒遺傳物質RNA在體外易裂解，影響檢測結果，所以導致無法準確快速地“揪”出敵人[5]。相較于核酸檢測連，免疫膠體金技術無核酸提取步驟，快速簡便，僅需幾十分鐘就能“揪”出敵人，但鑒于潛伏期和感染7天內人體無抗體產生，治愈的患者也存有抗體，其不能用作新冠肺炎確診和排除的唯一依據[5]。因此，膠體金排與核酸檢測部隊合作，膠體金排針對大規(guī)模的人群篩查，發(fā)現可疑對象，而核酸檢測連則是對排查出的可疑人員繼續(xù)檢測，這顯著提高了檢測的效率，降低成本與誤判率，迅速偵查到被敵人入侵的小世界，保護其他世界免受侵擾，為作戰(zhàn)總部的全面部署贏得了時間。膠體金又一次立了大功！通過與核酸檢測連互相協(xié)作，為戰(zhàn)場上的其他將士們穩(wěn)準狠地擊中敵人做出了巨大的貢獻。

3 正面迎擊，金配合物藥物大放異彩

這場新冠大戰(zhàn)艱苦異常，藥物軍團正在各個小世界與勁敵頑強對抗。隨著戰(zhàn)線拉長，小世界死傷慘重，上級要求藥物軍團加緊戰(zhàn)術攻關。各種作戰(zhàn)策略紛紛涌現，金屬藥物營也積極參與，我在心里盤算著，認為這是一個為金元素連正名的好機會！

我回到軍營里，聽到士兵正在與其他藥物分子爭執(zhí)?！澳銈兘鹪剡B根本不懂怎么消滅病毒！”“我們家族，在金屬元素市第六周期縣第一副族村，體積大，電荷小，標準的軟酸，藥物潛能大著呢[6]！怎么就是不會打仗的紈绔子弟了！”對呀！我們是標準的軟酸！在阻止了爭吵之后，我立刻叫來眾將領商討。

“同志們，這場仗不好打，敵人太狡猾，所以我們要比他們更狡猾！”我笑了笑，接著說：“軟親軟，硬親硬，軟硬結合不穩(wěn)定，咱們是標準的軟酸，專門結合巰基這樣的軟堿[6]。敵軍的蛋白質軍團都知道吧，那可是最難打的硬骨頭，這個巰基在蛋白質軍團中有著重要的作用，它存在于蛋白質軍團的大將半胱氨酸中，參與形成二硫鍵，要是沒了這個二硫鍵紐帶，整個蛋白質軍團將是一盤散沙[7]。游離的半胱氨酸殘基也存在于蛋白質軍團中重要的必需基團，這些必需基團，對于蛋白質軍團的功能或者維護軍隊秩序意義重大[7]。所以同志們要有信心，咱們連前景一片大好！考慮到選擇性、毒性問題，我決定親自帶領精英部隊金配合物二排參與戰(zhàn)術研究?！?/p>

戰(zhàn)場作戰(zhàn)，關鍵在于精準打擊，整個新冠病毒大軍有那么多個蛋白質軍團，到底哪一個才是我們的目標軍團？首先，我們要確定目標軍團才能對靶點進行精確打擊！

經過多日的作戰(zhàn)研究，我們發(fā)現，病毒入侵具有一定的規(guī)律。正如圖1所示，新冠病毒有一個蛋白質軍團名為SARS-CoV-2刺突蛋白(the SARS-CoV-2 S Glycoprotein)，他們用長矛專門攻打細胞城門，脅迫守門的蛋白血管素轉換酶II (Angiotensin-converting Enzyme 2，ACE2)并與其聯合起來[8]。當守門士兵ACE2與突刺蛋白聯合時，病毒助攻跨膜蛋白絲氨酸蛋白酶2 (Transmembrane Protease，Serine 2，TMPRSS2)將激活突刺蛋白，細胞的大門被打開，病毒通過內吞作用進入城池[8]。當敵人進入到細胞城后，他們將掠奪資源，將這座城池徹底變?yōu)樗麄兊念I土。于是，病毒指揮部RNA(Ribonucleic Acid)占領細胞城市后，城中生物分子工人和細胞器工廠被迫執(zhí)行敵人RNA的工作文件開放閱讀框(Open Reading Fragment，ORF) ORF1a和ORF1b后，制造出多聚蛋白(Polyprotein，pp) pp1a和pp1ab，翻譯釋放16個非結構蛋白(Non-structure Proteins，Nsp)軍團，大部分多聚蛋白需要經過教官蛋白軍團木瓜蛋白酶樣蛋白酶(the Papain-like Protease，PLpro)軍團和3-糜蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like Protease，3CLpro)軍團，即Nsp3和Nsp5蛋白軍團訓練分配，形成分工明確的Nsp1–Nsp16十六路蛋白質主力軍，參與后續(xù)病毒的擴軍(復制)，轉錄復合物的生成和指揮部RNA的組建、檢查、修飾[9]。病毒已經培養(yǎng)出他的蛋白質大軍，這個時候他還需要組建分支指揮部RNA，指揮部RNA的組建過程中需要RNA依賴的RNA聚合酶Nsp12軍團和病毒解旋酶Nsp13軍團[10]。最后，他們還需要裝甲部隊保護指揮部，新產生的RNA指揮部由核衣殼蛋白裝甲部隊保護[11]。各軍團集結完畢，新的新冠病毒大軍產生。此時，敵軍將會殘忍屠城，新的一批新冠病毒大軍又奔向新的城池。聽了這整個過程，二排配合物排長恍然大悟，說道：“所以，ACE2、PLpro、3CLpro、Nsp12等等這些蛋白質軍團就是我們進攻的最好靶點[12]！”于是研發(fā)過程進入第二步，金屬配合物單獨進攻靶點蛋白質軍。

圖1 SARS-CoV-2病毒的生命周期

在金配合物與新冠病毒的作戰(zhàn)中，發(fā)現可以打擊新冠病毒ACE2和PLpro兩大蛋白質軍團[13]。金配合物來到守門將士ACE2的位置，阻止突刺蛋白逼迫ACE2，使城門緊閉阻止敵人進入[13]。而PLpro軍隊有一個重要的鋅結構域軍陣，軍陣中大將半胱氨酸與鋅配位協(xié)作，形成蛋白質軍團的必需基團，負責維持蛋白質軍團的穩(wěn)定[13]。由于我們金元素是標準的軟酸，金配合物對作為軟堿的巰基親和力好，稍加引誘，巰基就會放棄與介于軟酸和硬酸之間的鋅離子，然后為我們所用[6]。少了鋅結合域的穩(wěn)定作用，整個PLpro軍隊全軍潰散，無法再為新冠病毒大軍所用。

作戰(zhàn)策略制備完畢！

4 老將新用，金諾芬披甲上陣

正當我們慶祝時，營長卻否決了金元素連的戰(zhàn)略，下令立刻停止金配合物的作戰(zhàn)。營長苦口婆心地勸說我：“小金呀，我知道你們連想為戰(zhàn)斗出力，可是營里一直不輕易派你們去前線也是有原因的，金屬配合物藥物的毒性太強了，在戰(zhàn)場上一旦發(fā)生無差別攻擊，這責任實在太大了，你好好想想?！?/p>

是呀，因為毒性原因，我們連很少被應用于前線，這也讓我們在藥物軍團中屢遭嘲笑，這一打擊幾乎讓整個連陷入頹唐的困境。這時，我的好兄弟鉍元素連連長聽說了這件事，來到了我們連，和我說道：“兄弟，營長的話別往心里去，他這不是謹慎起見嘛，我記得你手下還有個叫金諾芬(如圖2)的部將，這老將可沒有那毒性問題，身手也不比小將差！”我半信半疑地問道：“這，真能行嗎？我知道金諾芬是一個作戰(zhàn)奇才，可是術業(yè)有專攻，他的主戰(zhàn)場是抗炎癥啊[14]！”“兄弟，你這就是鉆牛角尖了，你看我的部將枸櫞酸鉍雷尼替丁，他的主戰(zhàn)場還是胃潰瘍呢，但他在新冠肺炎戰(zhàn)場中，可是抗擊敵人的一把好手[15]！”我聽到這，心中大喜，匆匆謝過鉍兄弟之后，便去找金諾芬。

圖2 金諾芬的化學結構

在和金諾芬的交談中，我得知金諾芬雖已多年不受重視，但還是在不斷創(chuàng)新自己的作戰(zhàn)策略。金諾芬笑著說：“團長，這些年我可沒閑著，英雄不提當年勇，立足當下嘛。我培養(yǎng)了一批金諾芬衍生物小將，他們能發(fā)揮抑制氧化還原酶軍團的功效，影響一些小世界里異常猖獗的腫瘤細胞反軍中活性氧的水平，最后造成腫瘤細胞反城凋亡破城，隨著一個個腫瘤細胞城的關閉，小世界便可以成功壓制反軍，小世界就恢復穩(wěn)定了[14]?！?/p>

我聽著金諾芬手舞足蹈的比劃，感慨了一下老將志氣猶存，笑著問他：“老將軍可愿意試試抗新冠？”金諾芬一聽是希望他投身抗新冠領域，迅速表示愿意一試。通過作戰(zhàn)實驗，在低濃度下，金諾芬就可以抑制SARS-CoV-2的擴軍，可以說是潛力巨大[16]。我欣喜若狂，迅速展開戰(zhàn)術研究，在新冠病毒入侵的細胞城池中，金諾芬抑制氧化還原酶軍團，導致已被入侵的細胞城池氧化應激和凋亡破城，清除已淪陷的細胞城，阻止病毒擴軍[16]。另一方面，在被新冠病毒入侵過程中，由于免疫軍隊的殊死抵抗和過量的化學武器——細胞因子的使用會使附近的細胞城池陷入炎癥反應，導致細胞因子風暴，整個城池的運轉機制遭到破壞[17]。如果這時不加干預的話，還未等所有的新冠病毒大軍占領，城池也會不攻自破徹底淪陷。而這時，金諾芬又可以發(fā)揮他抗炎癥的作用，減輕細胞的損傷。

金諾芬老將新用，不僅成功解決了抗擊新冠的戰(zhàn)場上金屬配合物藥物毒性太強的問題，還避免了新藥研發(fā)的長周期、高失敗率。由于多年作戰(zhàn)，金諾芬這款“老藥”具有安全，藥物代謝動力學特征、臨床不良反應明確的優(yōu)勢，能在短時間內成為有效對抗新冠病毒的臨床藥物[18]。

5 迎擊疫情，是金子總會發(fā)光

金諾芬作為老將，毒副作用小的同時還有非常優(yōu)良的作戰(zhàn)策略，讓營長非常滿意，被舉薦到兵團總部進行三期試驗，非常有望成為繼鉍元素連的枸櫞酸鉍雷尼替丁之后的下一個英雄分子。而膠體金一排也因為在臥底搜查活動中的突出表現，被授予了抗擊疫情先進單位的稱號。金元素連一改之前無所建樹的富二代連形象，通過潛心鉆研、頑強拼搏，在藥物界大放異彩，用實踐踐行了金元素家族的祖訓：是金子，總會發(fā)光的！

致謝：本文在構思、撰寫及發(fā)表的過程中，得到山東大學藥學院展鵬教授和劉新泳教授及研究生趙樹潔的指點和幫助，在此表示感謝。