四神丸合理中湯聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎作用機制研究*

蘇海燕，陳懷霞，陳曉彤，宋 鵬

1 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000； 2 臨洮縣中醫(yī)院，甘肅 臨洮 730500

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）為當前人們消化系統(tǒng)常見疾病之一，臨床表現(xiàn)為腹痛、便血、嘔吐等，如不及時干預對腸道內環(huán)境有較大影響。目前，美沙拉嗪是治療UC且可以緩解患者臨床癥狀的一線藥物，對于患病初期或癥狀較輕患者療效顯著。然而UC病情反復，患者大多病程超過1年，長期使用美沙拉嗪的不良反應對患者造成額外負擔。目前，中醫(yī)藥在腸道疾病診治中療效確切。UC屬中醫(yī)“痢疾”“泄瀉”范疇，治療多以滋補脾腎、除濕化瘀清腸為主。四神丸主治食少不化、久瀉不止等癥，有溫脾暖胃、固腎益氣之效，多用于因腎陽不足所致的腸鳴腹脹、久瀉不止；理中湯由人參、白術等健脾護肝藥組成，專治嘔吐腹瀉、陽虛失血等脾胃不調者［1］。本研究選用四神丸合理中湯聯(lián)合美沙拉嗪治療UC，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2019年10月至2020年3月于甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的UC患者162例使用隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組各81例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入標準1）結腸鏡與病理檢查符合《潰瘍性結腸炎中醫(yī)診療共識》［2］中UC的診斷，屬中醫(yī)寒熱錯雜證，主癥：下痢稀薄、夾有黏凍、常有口腔潰瘍反復、舌質紅；次癥：手足不溫、腹痛綿綿、腹部灼熱者；2）病情輕度及中度；3）入組前4周內未接受過相關治療；4）認知功能正常，簽署知情同意書。

1.3 排除標準1）重度UC；2）腸道器質性病變；3）克羅恩病、缺血性結腸炎或假膜性腸炎；4）妊娠期、哺乳期婦女；5）臟器功能不全或異常者。

1.4 剔除標準1）隨訪過程中失聯(lián)者；2）自身原因退出者。

1.5 治療方法兩組患者均予營養(yǎng)豐富、易于消化的飲食，忌食生冷辛辣食物。

1.5.1 對照組 口服美沙拉嗪腸溶片（黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司；國藥準字H20 103359；規(guī)格：0.25 g）每次0.5 g，每日3次。連續(xù)服用3個月。

1.5.2 聯(lián)合組 在對照組基礎上口服四神丸［北京同仁堂天然藥物（唐山）有限公司；國藥準字Z13 020656；規(guī)格：27 g］，每次9 g，每日2次；理中湯：人參9 g，干姜9 g，炙甘草9 g，白術9 g，水煎分3次溫服，每日1劑。連續(xù)服用3個月。

1.6 觀察指標治療前及治療3個月觀察各項指標。

1.6.1 免疫功能 取患者靜脈血，經(jīng)流式細胞儀檢測外周血中輔助性T細胞22（T helper cell 22，Th22）、輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）細胞比例；免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白［免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)］。

1.6.2 炎癥因子 酶聯(lián)免疫吸附試驗(Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)檢測患者血清白細胞介素22(interleukin-22，IL-22)、白細胞介素17（interleukin-17，IL-17）、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)水平。

1.6.3 腸道菌群 取患者新鮮糞便，經(jīng)紫外分光光度計測定吸收度，計算腸球菌、乳酸菌、雙歧桿菌、大腸桿菌數(shù)量，結果以CFU對數(shù)形式表示。

1.6.4 血流動力學 使用全自動血流動力學檢測儀測定患者紅細胞壓積（packed cell volume，PCV）、血漿黏度（plasma viscosity，PV）水平。

1.6.5 不良反應觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

聯(lián)合組轉院1例，失訪1例，剩余79例有效病例；對照組轉院1例，失訪1例，因自身原因退出1例，剩余78例有效病例。

2.1 免疫功能治療3個月，兩組患者Th22、Th17、IgG、IgA低于治療前（P＜0.05），聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療3個月免疫功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前及治療3個月免疫功能比較（±s）

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2.2 炎癥因子治療3個月，兩組患者IL-22、IL-17、TNF-α低于治療前，聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前及治療3個月炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

表3 兩組患者治療前及治療3個月炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

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2.3 腸道菌群治療3個月后，兩組患者乳酸菌、雙歧桿菌高于治療前，聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05）；大腸桿菌低于治療前，聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組腸球菌高于治療前及對照組（P＜0.05），對照組與治療前比較無顯著差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前及治療3個月腸道菌群水平比較（±s） CFU/g

表4 兩組患者治療前及治療3個月腸道菌群水平比較（±s） CFU/g

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2.4 血流動力學治療3個月，兩組患者PCV、PV低于治療前，PCV聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05），PV聯(lián)合組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.522）。見表5。

表5 兩組患者治療前及治療3個月血流動力學比較（±s）%

表5 兩組患者治療前及治療3個月血流動力學比較（±s）%

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2.5 不良反應發(fā)生情況聯(lián)合組發(fā)生頭痛1例（1.24%）、腹 瀉1例（1.24%）、食 欲 減 退1例（1.24%），合計3例（3.70%），對照組發(fā)生頭痛2例（2.53%）、腹脹1例（1.27%）、惡心2例（2.53%）、腹瀉2例（2.53%）、食欲減退1例（1.27%），合計8例（10.13%），兩組不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.513，P=0.113）。

3 討論

UC為患者結腸與直腸部位出現(xiàn)炎癥反應導致的非特異性疾病，病變損傷大多集中在腸黏膜層處，腸鏡下可見潰瘍與膿腫［3］。近年來，隨著人們生活與飲食習慣的改變，UC的發(fā)病率逐年攀升，由于其具有病程較長、病變范圍較廣的特點，對患者的治療與預后有較大影響。目前，免疫學研究發(fā)現(xiàn)，UC的病因與免疫系統(tǒng)異常、炎癥因子水平紊亂密切相關，因此西醫(yī)治療中常見的臨床藥物以5-氨基水楊酸、免疫抑制劑為主［4］。美沙拉嗪通過與出現(xiàn)炎癥的腸道黏膜結合，抑制引起炎癥的介質分泌，但對于癥狀較重的患者療效不佳，且停藥后有復發(fā)風險［5］。當前已有專家發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪聯(lián)合中藥可有效緩解UC癥狀，減輕單獨使用時的不良反應?；诖?，選擇中西藥結合治療UC具有較高臨床價值。

UC患者黏膜細胞遭受病原體襲擊，屏障破壞，激活黏膜下組織細胞與炎癥因子的免疫應答反應。炎癥因子IL-22由Th22分泌，對黏液相關分子表達起誘導作用，可保護黏液層，抑制炎癥或細菌引起的上皮損傷，且IL-22也可減少肝細胞氧化應激損傷［6-7］。中醫(yī)認為UC為患者體內“濕熱”“脾虛”導致，因此可選用溫補中藥以調理脾胃、肝腎，改善氣血，保證其功能的正常運轉［8］。四神丸為調節(jié)脾腎陽虛的經(jīng)典藥方，配合理中湯補氣散寒、升清降濁，緩解脾胃虛寒［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者免疫功能、炎癥因子水平改善程度優(yōu)于對照組。其中，四神丸參與體內脂質代謝、免疫功能調節(jié)過程，可以抑制花生四烯酸、細胞色素P450釋放，通過對相關蛋白產生抑制作用從而減少炎癥因子分泌，控制炎癥水平，結合理中湯修復腸黏膜，保護結腸組織免受損傷［10］。

UC患者結腸內細菌水平紊亂所產生的代謝物會破壞腸道正常免疫系統(tǒng)［11］，因此，調節(jié)患者腸道內菌群與治療UC、減輕炎癥反應相關。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個月，聯(lián)合組患者腸道菌群改善優(yōu)于對照組，猜測與方中白術、黨參等富含多糖，可以調節(jié)患者體內微生態(tài)平衡、保證腸道環(huán)境適宜于有益菌群生長［12］。理中湯可為典型擬桿菌在腸道中的生存提供舒適環(huán)境，但腸道內菌群種內與種間關系復雜且密切，需更多研究證實其內部調節(jié)機制，證實其對腸道菌群的調節(jié)作用。

UC患者腸道黏膜大多出現(xiàn)損傷，若此時血流不暢，會影響創(chuàng)面愈合［13-14］。本研究中治療3個月聯(lián)合組患者血流動力學參數(shù)較對照組改善明顯。可能由于理中湯中人參益氣安神，白術補脾利水，干姜回陽通脈，炙甘草滋陰養(yǎng)血［15］，四神丸中溫補澀腸的吳茱萸、肉豆蔻與補腎壯陽的補骨脂等能有效保肝健脾、消滯活血，提高患者血液循環(huán)與新陳代謝，修復組織損傷，保護腸道有關。

綜上所述，四神丸合理中湯聯(lián)合美沙拉嗪可有效調節(jié)UC患者免疫功能、炎癥因子水平、腸道菌群及血流動力學，值得臨床推廣。