養(yǎng)陰活血類中藥復(fù)方治療放射性肺炎的Meta分析*

馬思遙，任延毅，王雪冰，王沈玉

中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤醫(yī)院，遼寧 沈陽 110042

放射性肺炎是一種非感染性肺部炎性病變，是胸部放療患者的常見并發(fā)癥，是肺組織受到放療損傷發(fā)生充血、水腫及炎癥細(xì)胞浸潤的動(dòng)態(tài)過程，嚴(yán)重者可發(fā)生廣泛的肺纖維化，導(dǎo)致肺功能不可逆損害［1］。

盡管適形放療等技術(shù)一定程度上能減少照射對(duì)正常肺組織的損傷范圍，但被照射肺野的組織損傷仍不可避免?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在放射性肺炎的急性期多采用激素聯(lián)合抗生素治療，對(duì)放射性肺炎有一定控制作用。近些年中醫(yī)在該領(lǐng)域的研究日漸增多，多將其歸為“肺痿”“肺痹”范疇。《金匱要略》中提到：“痿者萎也……為津灼而肺焦也”，屬本虛標(biāo)實(shí)，為熱邪灼肺，肺失濡潤，乃至肺葉焦枯，氣機(jī)不暢，治節(jié)不行，百脈受阻，瘀血痹阻等導(dǎo)致［2-3］。治療主要以清熱、養(yǎng)陰、益氣、活血等為主，組方各具特色，研究結(jié)果亦不盡相同［4-5］?，F(xiàn)針對(duì)該類中藥復(fù)方的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床急性放射性肺炎的防治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究文獻(xiàn)類型及語種公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)語種為英語及中文。

1.2 文獻(xiàn)研究對(duì)象1）經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤患者，既往接受過放射線治療者，符合急性放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（一般在照射后1～6個(gè)月發(fā)?。灰钥人?，胸悶，胸痛，呼吸困難和發(fā)熱等癥狀為主要特征；X線胸片顯示受照射肺野出現(xiàn)網(wǎng)狀、邊緣不整齊的模糊狀陰影；輕者無明顯異常，重者呼吸音降低，出現(xiàn)干濕啰音）。2）年齡20歲以上；3）中醫(yī)辨證后需給予養(yǎng)陰活血類中藥治療者。4）Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥10個(gè)月。5）各研究組間均衡性好，性別、年齡、分期、病理類型均具有可比性。6）放療前無感染。7）符合倫理要求，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）既往有放射性肺炎，或合并其他肺部疾病者；2）成分不明的自擬制劑；3）中藥注射液，單方制劑；4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；5）未包含上述主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 干預(yù)措施

1.4.1 對(duì)照組 單純西藥治療，包括激素聯(lián)合或不聯(lián)合抗生素及一般對(duì)癥治療（如吸氧、止咳化痰平喘等）。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)陰活血中藥復(fù)方湯劑。在放射性肺炎出現(xiàn)后立即開始應(yīng)用，療程為1～12周。

1.5 結(jié)局指標(biāo)需包含至少1項(xiàng)以下結(jié)局指標(biāo)：總有效率、影像學(xué)改善情況、細(xì)胞因子變化情況、肺功能改善情況。

1.5.1 臨床療效 參照《疾病臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］。癥狀完全緩解（CR）：咳痰、喘、咯血、呼吸困難等癥狀完全消失，并持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：癥狀大部分緩解，并持續(xù)4周以上；未緩解（NR）：癥狀未明顯緩解，并持續(xù)4周以上。

總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.5.2 影像學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）放射性肺炎療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，治愈（CR）：X線或CT檢查恢復(fù)正常，穩(wěn)定4周以上；好轉(zhuǎn)（PR）：X線絮狀陰影減少50%以上，穩(wěn)定4周以上；未愈（NC）：肺部陰影無吸收或出現(xiàn)廣泛纖維化改變，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭而死亡。

總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.5.3 細(xì)胞因子檢測 檢測治療前后患者血漿白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平。

1.5.4 肺功能 用肺功能儀測定患者治療前后肺通氣功能，包括肺活量VC（L）及第一秒用力肺活量/潮氣量比值(first second forced vital capacity/tidal volume，F(xiàn)EV1/FVC)。

1.6 檢索策略檢索PubMed、Embase、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(Vip Chinese Science and Technology Journal Database，VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫（WanFangData）等常用的中、英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為從建庫至2020年5月1日，且追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，保證文獻(xiàn)的查全率。采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索方式，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫檢索形式對(duì)檢索策略進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。中文檢索式：放射性肺炎o(hù)r放射性肺損傷or放射性肺疾病or放射性肺纖維化and中醫(yī)or中藥or中西醫(yī)；英文檢索式：radiation pneumonitis、radiation lung injury、radiation lung disease、radiation pulmonary fibrosis、traditional Chinese medicine、Chinese herbal(” Drugs，Chinese Herbal” [Mesh])OR(” Medicine，Chinese Traditional” [Mesh])OR(Chinese Herbal Drugs[Title/Abstract])OR(Chinese Plant Extracts [Title/Abstract]) OR (Traditional Chinese Medicine[Title/Abstract]) OR (Chinese Traditional Medicine [Title/Abstract]) AND (” Radiation Pneumonitis” [Mesh]) OR (” Radiation Pneumonia” [Title/Abstract]) OR (” Radiation Fibrosis” [Title/Abstract]) OR(” radiation lung injury” [Title/Abstract])AND (” Radiation Pneumonitis” [Mesh]).

1.7 資料提取由2名研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)提取信息：包括研究者姓名、發(fā)表年份、樣本量、納入研究患者的性別、年齡、試驗(yàn)組與對(duì)照組的干預(yù)措施及用藥療程。主要考察總有效率、影像學(xué)改善情況、細(xì)胞因子變化情況、肺功能改善情況等4項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.8 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者依據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)）［8］對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇到分歧時(shí)通過討論或由第3名研究者協(xié)助裁定。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估包括：是否采用了充分的隨機(jī)方法；是否采用適當(dāng)?shù)姆椒ūＷC分配隱藏；是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來源。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 12.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用Review Manager 5.3評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。對(duì)于連續(xù)性變量以風(fēng)險(xiǎn)比（risk Ratio，RR）表示。二分類變量以均值（Mean Difference，MD）表示。采用I2檢驗(yàn)確定研究間是否具有異質(zhì)性；如各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如各研究結(jié)果間異質(zhì)性較?。↖2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

由于原始文獻(xiàn)中只給出基線和終點(diǎn)均值與標(biāo)準(zhǔn)差，因此引用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)［9］中的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式對(duì)文獻(xiàn)中的基線及終點(diǎn)求差值，得到治療前后差值的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。公式如下：

敏感性分析為依次排除單個(gè)文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，觀察合并效應(yīng)是否改變。對(duì)于納入數(shù)量較多的研究（10項(xiàng)以上）結(jié)果，采用“漏斗圖”分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果最初檢索了相關(guān)文獻(xiàn)1343篇，閱讀摘要后排除重復(fù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述和明顯無關(guān)的研究，提取文獻(xiàn)236篇。閱讀全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)40篇。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量納入的研究的文獻(xiàn)中10篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表法［19，21，23，26，31、33-34、36，40，42］，1篇使用抽簽［12］，1篇使用奇偶數(shù)法［47］；1篇文獻(xiàn)未采用盲法［27］，但無法判斷是否對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響，其余研究均未提及是否施盲。全部研究均報(bào)道完整，不存在缺失數(shù)據(jù)。未明確是否存在選擇偏倚或其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 總有效率 共有34篇（n=2162例）文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，其異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)較小（P=0.05，I2=31%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明觀察組即西藥聯(lián)合養(yǎng)陰活血類中藥復(fù)方治療放射性肺炎的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用西藥（P＜0.01，RR=1.32，95%CI［1.26，1.38］）。見圖2。

圖2 總有效率森林圖

2.3.2 影像學(xué)改善情況 共有12篇文獻(xiàn)報(bào)道了影像學(xué)改善情況，剔除3篇文獻(xiàn)檢查方法或療效判定方法不一致的研究后，9篇文獻(xiàn)（n=526例）采用了X線檢查作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)較小（P=0.07，I2=45%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示觀察組治療后影像學(xué)改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01，SMD=1.12，95%CI［1.01，1.25］）。見圖3。

圖3 影像學(xué)（X線）改善情況森林圖

2.3.3 細(xì)胞因子變化情況 5篇文獻(xiàn)（n=378例）報(bào)道了養(yǎng)陰活血中西醫(yī)聯(lián)合組治療前后血漿IL-6水平變化情況，其異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)較小（P=0.38，I2=4%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示觀察組IL-6變化較對(duì)照組更明顯（P＜0.01，SMD=-0.96，95%CI［-1.18，-0.75］）。6篇文獻(xiàn)（n=498例）報(bào)道了TNF-α水平變化情況，7篇文獻(xiàn)（n=559例）報(bào)道了血漿TGF-β水平變化情況，均顯示異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示觀察組血漿TNF-α下降程度與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，SMD=-1.47，95%CI［-1.95，-1.00］）。血漿TGF-β水平變化情況與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，SMD=-1.44，95%CI［-1.94，-0.93］）。見圖4—6。

圖4 血漿IL-6變化情況森林圖

圖5 血漿TNF-α變化情況森林圖

圖6 血漿TGF-β變化情況森林圖

2.3.4 肺功能 共4篇文獻(xiàn)（n=284例）其異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)較?。≒=0.12，I2=49%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示觀察組VC（L）改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，SMD=0.74，95%CI［0.50，0.99］）。3篇文獻(xiàn)（n=270例）報(bào)道了養(yǎng)陰活血中西醫(yī)聯(lián)合組FEV1/FVC百分比變化情況，其異質(zhì)性較?。≒=0.12，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。觀察組治療前后FEV1/FVC百分比的緩解程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01，SMD=0.65，95%CI［0.41，0.90］），見圖7—8。

圖7 VC（L）變化情況森林圖

2.4 敏感性與發(fā)表偏倚依次單獨(dú)剔除1篇文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。采用漏斗圖對(duì)納入大于10項(xiàng)的研究結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，漏斗圖各點(diǎn)分布基本對(duì)稱，提示本研究納入的文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚度較小，文獻(xiàn)納入得當(dāng)，結(jié)果可靠。見圖9。

圖8 FEV1/FVC百分比變化情況森林圖

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究采用Meta分析的方法對(duì)40項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，應(yīng)用養(yǎng)陰活血類中藥復(fù)方的觀察組在總有效率、影像學(xué)緩解情況、血漿IL-6水平變化情況、肺功能（VC、FEV1/FVC百分比）方面優(yōu)于對(duì)照組。在血漿TNF-α、TGF-β水平變化方面較對(duì)照組未顯示出明顯差異，這可能與研究數(shù)目較少、樣本量不足有關(guān)。

放射性肺炎發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，是由IL-6、TNF-α、TGF-β等多種細(xì)胞因子參與的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)［50-52］。這些細(xì)胞因子在放療早期即過度表達(dá)，且與照射劑量、照射時(shí)間成正相關(guān)［53］。研究表明，麥冬的水提取物及皂苷成分可抑制TNF-α，具有改善肺泡上皮細(xì)胞活性，增加局部循環(huán)血量，減少炎性滲出，抑制局部組織纖維化的作用，從而達(dá)到防治放射性肺損傷的目的［54-55］。臧倩等［53］對(duì)當(dāng)歸、赤芍、川芎、丹參等8味涼血活血中藥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用涼血活血中藥可抑制IL-6、TNF-α及TGF-β等炎性因子表達(dá)，通過降低炎癥反應(yīng)的峰值、縮短峰值時(shí)間，達(dá)到減緩放射性肺炎發(fā)展進(jìn)程的作用。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，川芎提取物川芎嗪能夠抑制炎性細(xì)胞浸潤，抑制TGF-β的過度表達(dá)，中小劑量的療效即接近口服激素藥物療效。同時(shí)該提取物亦能作用于局部微循環(huán)、抑制膠原沉積，拮抗血小板聚集和血栓形成，從而起抗纖維化的作用［56-58］。肖洪斌等［56］實(shí)驗(yàn)證明，桃仁、紅花可多靶點(diǎn)抑制血小板聚集，具有抑制血栓形成、抑制肺纖維化、抗炎等作用。另有研究表明生地黃、北沙參可通過細(xì)胞、體液免疫調(diào)節(jié)作用修復(fù)損傷的肺組織，起抗炎作用［59］。

綜上所述，養(yǎng)陰活血類中藥復(fù)方聯(lián)合西藥可有效改善放射性肺炎患者癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)，降低IL-6等炎性因子表達(dá)，抑制放射性肺炎進(jìn)程。本研究也存在一些欠缺，大部分研究未詳細(xì)描述隨機(jī)方法、是否進(jìn)行分配隱藏以及是否采用盲法等。另外對(duì)于炎性因子及肺功能評(píng)價(jià)的研究較少，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證養(yǎng)陰活血中藥對(duì)腫瘤患者放射性肺炎的治療作用。