PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療胃食管反流病療效與安全性Meta分析*

張迎春，何海艷，楊 欣，朱惠萍，黃 雪，孫宏文

南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）包括非糜爛性反流病、反流性食管炎及Barrett食管。GERD在亞洲地區(qū)的發(fā)病率日益增加，已成為消化科常見難治性疾病之一［1-3］。目前反流性食管炎——Barrett食管——異型增生——食管腺癌的發(fā)病過程［4-5］已被公認。如何有效控制GERD病程的發(fā)展成為臨床一大難題。

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）作為治療GRED的常用藥，其無效率或停藥后復發(fā)率較高［6-8］。因此中藥內服聯(lián)合PPIs治療GRED逐漸被重視，研究證明其有助于調節(jié)酸分泌節(jié)律紊亂、降低食管對酸的敏感性、阻止反流、降低復發(fā)率［9-10］。

GRED核心病機為胃失和降，胃氣上逆?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》中云：“脾胃氣虛，若脾失健運，土不制水，則水濕內停，聚而成痰”。痰、氣為病始終貫穿于GRED的發(fā)展過程，即氣病而痰生，痰阻而氣逆［11］，臨證以半夏厚樸湯理氣化痰降逆，可獲良效。

目前雖有多篇文獻研究PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療GRED，但其療效和安全性尚未得到科學、系統(tǒng)地評價。本研究通過Meta分析對已發(fā)表的相關臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進行研究，為臨床應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型包括隨機對照試驗或直接提及“隨機分組”“隨機”等字樣但未明確描述的研究。

1.2 研究對象結合臨床癥狀、胃鏡等并符合相關診斷標準，排除藥物過敏、孕產(chǎn)婦、食管器質性病變、精神類疾病及其他嚴重原發(fā)性疾病者。

1.3 診斷標準

1.3.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華醫(yī)學會消化病分會《中國胃食管反流病專家共識意見》［12］。

1.3.2 中醫(yī)診斷標準 參考中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見》［13］。

1.4 干預措施試驗組為PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯加減治療，對于用量、方法、療程無特別限制。對照組采用其他治療措施。

1.5 結局指標主要關注的結局指標包括：1）臨床療效；2）內鏡下有效率；3）不良反應發(fā)生率；4）臨床癥狀評分。次要關注的結局指標包括食管括約肌靜息壓以及復發(fā)率。療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［14］。

1.6 文獻來源及檢索策略檢索范圍包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WF）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，以及中國臨床試驗注冊中心。中文檢索詞：胃食管反流病、非糜爛性反流病、反流性食管炎、Barrett食管、質子泵抑制劑、半夏厚樸湯、理氣化痰降逆、隨機對照試驗；英文檢索詞：Gastroesophageal reflux disease、Non erosive reflux disease、Reflux Esophagitis、Barrett” s esophagus、Proton Pump Inhibitors、Traditional Chinese Medicine、Pinellia ternata and Magnolia officinalis compound decoction、Banxia Houpudecoction、Randomized Controlled Trials。采用主題詞與自由詞結合的方法；檢索時間從建庫至2020年5月；文種限制為中文與英文；對檢索到的近5年的文獻綜述參考列表進行審查，以進一步確定可能的相關研究。如果擬納入的文獻缺乏重要數(shù)據(jù)，我們將嘗試聯(lián)系作者以獲得相關數(shù)據(jù)。

1.7 文獻篩選與數(shù)據(jù)統(tǒng)計兩位研究者將檢索結果導入EndNote數(shù)據(jù)庫中，去除重復文獻。閱讀其他文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。再仔細閱讀并評估剩余文獻的全文，根據(jù)納入和排除標準進行剔除。若兩位評價者出現(xiàn)分歧，交由第三名獨立評價者進行裁定。由評價者將最終篩選納入文獻的基本信息及所需要的結局指標提取并輸入EXCEL表格。

1.8 證據(jù)質量評價根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0的文獻評價標準進行偏倚風險評估：1）隨機序列的產(chǎn)生；2）分配方案的隱藏；3）對受試者和干預提供者施盲；4）對結局評價施盲；5）結果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報告研究結果；7）其他偏倚來源。根據(jù)每篇文獻中對以上7個方面的報告描述，給出“是”（偏倚風險低）、“否”（偏倚風險高）、“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.9 統(tǒng)計學方法運用Review Manager 5.3軟件對納入研究的文獻進行統(tǒng)計學處理。對于二分類變量采用危險比率（risk radio，RR）表示組間差異，計量資料采用加權均數(shù)差（weighed mean difference，WMD）表示組間差異。以上兩種結果均以95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對納入的多個RCT研究進行異質性檢驗，若P＞0.1且I2＜50%，說明同質性較好，使用固定效應模型（fixed effect model）；若P＜0.1或I2≥50%，說明存在異質性，采用隨機效應模型（random effect model），并進行異質性分析和處理，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。如果有超過10篇文獻被納入本研究，將繪制漏斗圖進行潛在發(fā)表偏倚分析，如果漏斗圖不對稱，則分析其原因。

2 結果

2.1 檢索結果共檢索到相關文獻3435篇，注冊試驗38項，最終14篇文獻［15-28］納入Meta分析。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程

2.2 基線特征本研究共納入1360例GERD患者，其中試驗組684例，對照組676例，506例直接診斷為反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），納入本研究相關文獻基線特征見表1。

表1 納入文獻的基線特征

2.3 方法學質量本研究納入的14篇文獻中4篇［15，22，24，26］采用了低風險的隨機分配方法；1篇［22］采用了低風險的試驗設計和分配隱藏；沒有文獻提及盲法，這可能與中藥安慰劑制作困難、不受重視，難以做到雙盲有關［29］，增加了研究者和研究對象的主觀因素帶來的偏倚。偏倚風險評價結果顯示納入的文獻存在較大偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風險評估及偏倚風險百分比

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 13篇文獻［15-16，18-28］采用臨床療效作為主要結局指標，進行異質性檢驗，結果顯示各項研究間同質性較好（P=0.94，I2=0%），采用固定效應模型，根據(jù)診斷不同進行亞組分析。8篇文獻［19，21-25，27-28］診斷為GERD，分析結果為P＜0.00001，RR=1.24，95%CI［1.17，1.31］；5篇 文 獻［15-16，18，20，26］診斷為RE，分析結果為P＜0.00001，RR=1.21，95%CI［1.12，1.32］，試驗組與對照組療效差異均有顯著統(tǒng)計學意義。亞組合并后分析結果為P＜0.00001，RR=1.23，95%CI［1.17，1.29］，差異有顯著統(tǒng)計學意義，表明PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯療效較好，優(yōu)于對照組單純西藥治療。見圖3。

圖3 臨床療效比較森林圖

2.4.2 內鏡下有效率 4篇文獻［17-18，24，28］采用內鏡下有效率作為主要結局指標，進行異質性檢驗，結果顯示各項研究間同質性較好（P=0.45，I2=0%），采用固定效應模型，分析結果為P＜0.00001，RR=1.21，95%CI［1.12，1.31］，差異有顯著統(tǒng)計學意義，表明PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯在改善食管黏膜炎癥方面優(yōu)于對照組。見圖4。

圖4 內鏡下有效率比較森林圖

2.4.3 不良反應發(fā)生率 7篇文獻［15-16，19，23-25，28］提及不良反應發(fā)生率，其中5篇［19，23-25，28］文獻試驗組與對照組均未出現(xiàn)不良反應，2篇［15-16］文獻不良反應主要為輕度腹瀉、頭暈、心慌、乏力，均為輕度不良反應，未造成病例脫落。異質性檢驗結果顯示同質性較好（P=0.25，I2=25%），采用固定效應模型，分析結果為P=0.03，RR=0.38，95%CI［0.15，0.92］，差異有統(tǒng)計學意義，試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，安全性較好。見圖5。

圖5 不良反應發(fā)生率比較森林圖

2.4.4 臨床癥狀評分

2.4.4.1 RDQ評分 2篇文獻［20，24］報告了治療后RDQ評分，異質性檢驗結果顯示異質性較高（P＜0.0001，I2=79%），采用隨機效應模型。反酸、燒心、胸骨后疼痛分析結果提示試驗組評分優(yōu)于對照組。合并分析結果為WMD=-0.96，95%CI［-1.12，-0.80］，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組治療后RDQ評分低于對照組。見圖6。

圖6 RDQ評分比較森林圖

2.4.4.2 GerdQ評分 3篇文獻［21-22，25］報告了治療后GerdQ評分，異質性檢驗結果顯示存在異質性（P=0.07，I2=62%），采用隨機效應模型，分析結果為WMD=-2.17，95%CI［-2.79，-1.56］，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組治療后GerdQ評分低于對照組。見圖7。

2.4.5 食管括約肌靜息壓 2篇文獻［22，24］將食管括約肌靜息壓作為結局指標，1篇［24］報告了治療后上食管括約肌（upper esophageal sphincter，UES）和下食管括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）靜息壓，1篇［22］報告了治療后LES靜息壓。異質性檢驗結果顯示異質性較高（P=0.08，I2=60%），采用隨機效應模型。LES靜息壓分析結果為WMD=2.59，95%CI［-0.10，5.29］，P=0.06，差異無統(tǒng)計學意義。合并后分析結果為WMD=3.57，95%CI［1.15，6.00］，P=0.004，差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組治療后食管括約肌靜息壓高于對照組。見圖8。

2.4.6 發(fā)表偏倚 以臨床療效為指標繪制漏斗圖，漏斗散點分布不對稱，說明存在發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討論

GERD是由于胃、十二指腸內容物反流進入食管引起以反酸、燒心、胸骨后疼痛等為主要癥狀的消化道動力障礙性疾?。?0-31］。PPIs通過不可逆阻斷胃壁細胞中激活的H+及K+腺苷三磷酸酶質子泵起抑制胃酸分泌的作用［32］。由于PPIs簡便、經(jīng)濟的優(yōu)點被作為診斷和治療GERD的一線用藥［33］。但目前有研究表明，高達40%的GERD患者應用PPIs治療后癥狀緩解不顯著［34-35］，且停藥后復發(fā)率高。長期使用PPI可能會引起肝損害、低鎂血癥，增加腎病、感染艱難梭菌、骨折等疾病的風險［36-37］。由于國內各類抗反流手術開展率不高、遠期療效不明顯以及并發(fā)癥等問題［38-39］，而中藥內服作為輔助治療GERD的手段因其可改善患者生活質量，提高臨床療效被廣泛應用［40］。

GERD屬中醫(yī)“吐酸”“食管癉”“梅核氣”范疇?！督饏T要略·婦人雜病脈證并治》中云：“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之?！盙ERD因脾胃升降功能失常，胃氣上逆出現(xiàn)吐酸、反流等癥狀，日久氣病生痰，氣郁痰阻。半夏厚樸湯升降并用，以降為主，可用于治療GERD。方中半夏、厚樸散結化痰，和胃降逆；茯苓增強化痰之效；生姜辛溫散結，和胃止嘔，又制半夏之毒；蘇葉行氣寬胸散結。5藥均入胃經(jīng)，蘇葉、生姜偏升，用量較??；半夏、厚樸、茯苓偏降，用量較大，共奏調理脾胃，恢復脾胃氣機升降，以降為要之效［41］?，F(xiàn)代藥理學研究認為半夏厚樸湯可增進免疫力，改善胃腸功能，抑制胃酸分泌及炎癥的發(fā)生［15，42-44］。

本Meta分析結果顯示在緩解臨床癥狀、改善內鏡下黏膜炎癥、增加食道括約肌靜息壓方面試驗組優(yōu)于對照組。而對不良反應發(fā)生率的安全性分析結果顯示，在短期療程內半夏厚樸湯聯(lián)合PPIs較為安全，但文獻對于不良反應的描述較簡單，且多數(shù)文獻沒有提及不良反應，尤其是對血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標的隨訪報告不足。建議相關研究者開展研究時，尤其在應用PPIs及中藥方劑療程較長時，需嚴密監(jiān)測肝腎功能等安全指標。此外，也有文獻報道了炎癥因子、缺氧誘導因子、過氧化物酶體增殖劑激活受體等指標，但由于是個案，尚不能納入Meta分析，而這與GERD食道黏膜組織炎癥的發(fā)生與修復治療過程有較為密切的關系［26，45-46］。同時，沒有文獻對PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療GERD進行長期隨訪，對于復發(fā)率的影響未能進行研究，今后應開展多中心、大樣本、高質量、長隨訪的RCT研究，對PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療GERD的臨床療效、安全性、降低復發(fā)及作用機制等方面進行進一步驗證及研究。