炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合來曲唑治療PCOS合并不孕癥的臨床研究

梅金枝

（信陽市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 信陽 464100）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝異常疾病，是以生殖障礙、內(nèi)分泌異常、代謝紊亂和精神問題為特征的一組臨床綜合征。多囊卵巢綜合征不僅影響患者的生育力，還對其孕期、遠(yuǎn)期及子代的健康造成影響。多囊卵巢綜合征的病因尚未完全闡明，目前認(rèn)為多囊卵巢綜合征的發(fā)病可能是一種復(fù)雜的多基因功能障礙，主要與遺傳因素及環(huán)境因素相關(guān)。PCOS不及時治療會嚴(yán)重影響患者卵巢功能，導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕發(fā)生，損害其身心健康與生活質(zhì)量[1]。

目前，臨床治療原則以恢復(fù)月經(jīng)、恢復(fù)排卵，改善性激素水平為主。炔雌醇環(huán)丙孕酮是一種含有炔雌醇、醋酸環(huán)丙孕酮的復(fù)發(fā)制劑，可調(diào)劑PCOS患者性激素水平、改善月經(jīng)不調(diào)癥狀及恢復(fù)卵巢排卵功能[2]。但單一應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮實現(xiàn)促排卵及受孕受限。來曲唑可阻斷雄性激素轉(zhuǎn)為雌性激素，起到調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌功能的效果，有助于患者卵泡發(fā)育和排卵[3]。鑒于此，本研究將探討炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕患者效果，為提高臨床療效提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年10月期間在本院就診的94例PCOS合并不孕癥患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS符合《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)、血清激素檢查證實；經(jīng)B超檢查可見雙側(cè)輸卵管通暢，子宮正常；無避孕性生活至少12 m而未孕，且存在妊娠意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：由于配偶精子異常無法受孕；合并心肝等重要器官功能障礙；入院前3 m 內(nèi)有使用激素史者；存在其他嚴(yán)重婦科疾病。

以隨機數(shù)字表法分為兩組，各47例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。對照組不孕時間2-4 y，平均2.86±0.32 y；年齡22-40歲，平均年齡29.54±3.50歲；觀察組不孕時間2-4 y，平均2.84±0.35 y；年齡23-39歲，平均年齡29.31±3.42歲。兩組一般資料比較（P＞0.05），有可對比性。

1.2 方法

所有患者均接受月經(jīng)周期調(diào)節(jié)、胰島素調(diào)節(jié)、生活方式干預(yù)、誘發(fā)排卵等對癥綜合治療。在此基礎(chǔ)上，兩組采用不同的治療方法。

對照組行炔雌醇環(huán)丙孕酮治療：患者于經(jīng)期第5 d，口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：炔雌醇0.035 mg，醋酸環(huán)丙孕酮2 mg），1片·次-1，1次·d-1，連續(xù)治療21 d為1個療程，間隔1 w后，進(jìn)行下一個療程，連續(xù)用藥3個療程。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予來曲唑治療：患者于經(jīng)期第5 d開始口服來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19991001，規(guī)格：2.5 mg），2.5 mg·次-1，1次·d-1，連續(xù)治療21 d為1個療程，下個療程從下 m經(jīng)周期第5 d開始，持續(xù)用藥3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 性激素水平

于治療前后采集兩組患者靜脈血5 mL，以2500 r?min-1離心15 min（離心半徑15 cm）取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定促卵泡生成激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）水平。

1.3.2 卵巢體積及優(yōu)勢卵泡數(shù)

于治療前后，采用超聲監(jiān)測卵巢體積及優(yōu)勢卵泡數(shù)（優(yōu)勢卵泡：直徑大小超過10 mm，而不超過18 mm）。

1.3.3 排卵及妊娠情況

隨訪患者3 m，B超檢查患者排卵、妊娠情況。

1.3.4 不良反應(yīng)

記錄治療期間惡心嘔吐、乳房觸痛、陰道分泌物異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例或率（%和n）表示，以χ2檢驗；雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合來曲唑治療改善性激素水平

治療前，兩組FSH、LH、E2對比無顯著差異（P＞0.05）；治療3個療程后兩組患者FSH均顯著升高，LH、E2均顯著降低，且觀察組改善得更顯著（P＜0.05），見表1。

表1 性激素水平對比（±SD，n=47）

表1 性激素水平對比（±SD，n=47）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05。

時間 組別 FSH(U·L-1) LH(IU·L-1) E2(pmol·L-1)治療前 觀察組 3.42±0.44 13.34±1.32 383.36±22.72對照組 3.44±0.42 13.45±1.18 380.42±23.14治療后 觀察組 4.82±0.43*# 9.22±1.24*# 192.44±20.18*#對照組 4.54±0.45# 10.04±1.15# 205.75±19.24#

2.2 炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合來曲唑治療改善卵巢體積及優(yōu)勢卵泡數(shù)

治療前，兩組卵巢體積及優(yōu)勢卵泡數(shù)比較無顯著差異（P＞0.05）。治療3個療程后，兩組卵巢體積均比治療前顯著減少，優(yōu)勢卵泡數(shù)均比治療前顯著增多，且觀察組改善效果更優(yōu)（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組卵巢體積及優(yōu)勢卵泡數(shù)比較（±SD，n=47）

表2 兩組卵巢體積及優(yōu)勢卵泡數(shù)比較（±SD，n=47）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05。

時間 組別 卵巢體積(cm3) 優(yōu)勢卵泡數(shù)(個)治療前 觀察組 13.76±2.46 6.38±1.13對照組 13.62±2.51 6.43±1.09治療后 觀察組 10.25±2.42*# 15.68±1.48*#對照組 11.43±2.35* 14.12±1.55*

2.3 炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合來曲唑治療改善排卵及妊娠情況

與對照組比較，觀察組的排卵率、妊娠率更高（P＜0.05），見表3。

表3 排卵率、妊娠率對比（n（%），n=47）

2.4 炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合來曲唑治療降低不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間，觀察組發(fā)生1例惡心嘔吐，1例乳房觸痛，1例陰道分泌物異常，總發(fā)生率為6.38%（3/47）；對照組發(fā)生1例惡心嘔吐，1例陰道分泌物異常，總發(fā)生率為4.26%（2/47）兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.213，P=0.645）。

3 討論

臨床治療PCOS不孕原則主要改善卵巢內(nèi)分泌功能、促排卵，多采用藥物治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片主要由炔雌醇、醋酸環(huán)丙孕酮制成的復(fù)方藥劑，臨床常用于PCOS不孕患者性激素調(diào)節(jié)及促排卵治療中[2]。但部分患者癥狀較重，單一應(yīng)用難以滿足患者的妊娠需求。來曲唑在阻斷雄性激素轉(zhuǎn)化為雌性激素也可發(fā)揮較好效果，促使卵泡發(fā)育，有助于排卵及妊娠[3]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FSH高于對照組，LH、E2低于對照組。原因在于，炔雌醇環(huán)丙孕酮中的炔雌醇可調(diào)節(jié)下丘腦、垂體的反饋，促進(jìn)性腺激素分泌，刺激垂體釋放、合成FSH，還可提高性激素結(jié)合球蛋白水平，降低循環(huán)中游離雄激素的含量，抑制卵巢雄激素分泌。醋酸環(huán)丙孕酮是一種17羥孕酮類衍生物，抗雄激素活性高，可抑制垂體LH的異常分泌，還可與雄激素受體進(jìn)行競爭性拮抗，發(fā)揮阻斷雄激素的作用，調(diào)節(jié)E2、LH水平[5]。來曲唑以離子鍵形式與患者雄激素中的鐵離子完成可逆性結(jié)合，可將患者雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，降低E2水平，拮抗雌激素對下丘腦-垂體的負(fù)反饋，調(diào)節(jié)FSH及LH水平。

本研究結(jié)果還顯示，治療3個療程，與對照組比較，觀察組卵巢體積小，優(yōu)勢卵泡數(shù)多，且排卵率、妊娠率均更高。分析原因：炔雌醇環(huán)丙孕酮片在反射性抑制下丘腦分泌LH的同時，可增加性激素結(jié)合蛋白水平，強化受精卵著床、排卵反應(yīng)，提高排卵率、妊娠率。來曲唑可發(fā)揮中樞性作用，抑制卵巢內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化成E2對下丘腦和垂體的負(fù)反饋作用，增加垂體Gn分泌，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)。同時來曲唑可抑制芳香酶，對刺激I型胰島素樣生長因子和其他自分泌的表達(dá)效果顯著，增強卵巢對性激素的反應(yīng)性，使得卵巢、卵泡發(fā)育獲得足夠刺激，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)，有利于受精卵著床、提高妊娠率。本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，表明聯(lián)合用藥方案不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合來曲唑治療PCOS合并不孕癥可調(diào)節(jié)性激素水平，改善卵巢功能，促進(jìn)排卵，提高妊娠率。