丹紅注射液治療慢性心力衰竭有效性及安全性系統(tǒng)評價*

郝月姣，邵 靜，董 會，吳 歡，吳冠信

1 河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000； 2 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

心力衰竭是由于多種原因?qū)е滦氖夜δ苷系K，隨之產(chǎn)生的一系列復雜臨床綜合征，是心血管疾病的晚期表現(xiàn)［1］。目前該病已成為全球范圍內(nèi)嚴重的公共衛(wèi)生問題［2］。流行病學調(diào)查［3］表明，近年來，我國現(xiàn)存約1000萬該病患者，每年約有50萬例新發(fā)，中國現(xiàn)已進入老齡化階段，其老年患病率高于中青年，因此要尋找更為有效的措施改善心力衰竭患者臨床癥狀、生活質(zhì)量，預防或逆轉(zhuǎn)心臟再構(gòu)，減少再次住院，并降低其死亡比率［1］刻不容緩。當前，現(xiàn)代醫(yī)學進入了慢性心力衰竭藥物治療的瓶頸期，在控制神經(jīng)內(nèi)分泌治療的基礎上添加藥物以改善臨床癥狀及心功能的療效越來越受到限制。隨著中醫(yī)藥對慢性心力衰竭治療的逐漸深入，其在改善疾病癥狀及提高心功能方面優(yōu)勢日益顯現(xiàn)。

丹紅注射液是具有化瘀通脈、活血舒絡功效的中藥注射劑?，F(xiàn)已被臨床用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性中風、糖尿病并發(fā)癥、慢性心力衰竭等疾病的治療［4］。雖然對丹紅注射液治療慢性心力衰竭的臨床研究已有一定基礎，但對于丹紅注射液的高質(zhì)量系統(tǒng)評價多側(cè)重于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病［4-5］。本研究通過計算機檢索丹紅注射液治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗，并對其進行方法學評價，以期為臨床治療慢性心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法由2名研究者獨立電子檢索中國國家知識基礎設施（national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WangFangDATA knowledge service platform，WangFang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（China science and technology journal database，VIP）、SinoMed、PubMed、Embase、the Cochrane Library 7個中英文數(shù)據(jù)庫，各數(shù)據(jù)庫檢索時間從建庫至2020年3月，按照不同數(shù)據(jù)庫的檢索策略進行相應文獻檢索。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“丹紅注射液”“慢性心力衰竭”“充血性心力衰竭”“隨機對照試驗”“對照試驗”等，英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括”Danhongzhusheye” ”Danhonginjection” ” HeartFailure” ” Congestive Heart Failure” ” randomized controlled trial” 等。

1.2 納入標準納入受試者符合慢性心力衰竭診斷標準［6-8］，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，且不受年齡、種族、地區(qū)等限制。

1.3 排除標準1）以急性心肌梗死、急性心力衰竭為研究對象的文獻；2）動物實驗和機制研究類文獻；3）綜述、經(jīng)驗報告和會議報告類文獻；4）重復出版文獻；5）重復數(shù)據(jù)或結(jié)局指標不相符文獻。

1.4 對照措施對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、洋地黃、β-受體阻滯劑、利尿劑等。

1.5 干預措施試驗組在對照組治療基礎上于5%葡萄糖注射液250 mL中加丹紅注射液20 mL，靜脈滴注，每日1次。

1.6 結(jié)局指標1）心功能（NYHA分級）療效［8］包括顯效：增加心功能2級以上者；有效：增加心功能1～2級者；無效：增加心功能不足1級甚或加重者。2）左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。3）BNP/NT-proBNP。4）6 min步行距離（6 minutes walking test，6 MWD）測試。5）左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD)。6）藥物不良反應或不良事件。

1.7 文獻篩選及信息提取由2名研究者根據(jù)納入、排除標準獨立篩選文獻，使用Endnote X9軟件管理已檢索文獻，且記錄文獻排除原因。通過讀取文獻標題和摘要，必要時讀取全文獲得相關資料，并運用Excel軟件進行數(shù)據(jù)資料提取管理，數(shù)據(jù)提取時需交叉核查，如意見不一致需請第3位研究人員做出決定。提取內(nèi)容包括：1）納入文獻的基本特征；2）具體的干預措施和治療療程；3）結(jié)局指標等。

1.8 文獻評估由2名評審人首先使用改良的Jadad量表評估文獻質(zhì)量，評分標準包括：1）隨機序列生成；2）隨機隱藏；3）盲法；4）退出和剔除。文獻得分：低質(zhì)量為1～3分，高質(zhì)量為4～7分。運用Cochrane評估手冊對所納入文獻進行方法學質(zhì)量評估，評估項目包括：1）隨機序列生成；2）隱藏分配方案；3）受試者和研究者是否使用盲法；4）結(jié)果評價是否使用盲法；5）數(shù)據(jù)是否完整；6）是否存在選擇性報告研究結(jié)果；7）是否存在其他偏倚來源。根據(jù)各個評估項目對其納入研究文獻進行“低風險（low）”“不清楚（unclear）”“高風險（high）”評估。質(zhì)量評估由2位研究者獨立完成，若意見不一致則通過討論或由第3位研究人員協(xié)助解決。

1.9 統(tǒng)計學方法運用RevMan 5.3軟件處理分析收集的數(shù)據(jù)，使用比值比（OR）表示分類變量類數(shù)據(jù)，使用均數(shù)差（MD）表示連續(xù)變量中測量方法/單位一致的數(shù)據(jù)，或使用標準化均值差（SMD）表示連續(xù)變量方法測量不同/單位不統(tǒng)一數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均以95%可信區(qū)間（CI）呈現(xiàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。若異質(zhì)性較小（I2≤50%且P＞0.1），采用固定效應模型分析；若異質(zhì)性較大（I2＞50%且P≤0.1）采用隨機效應模型分析，必要時進一步明確異質(zhì)性來源，采用亞組分析/敏感性分析；若結(jié)局指標納入文獻數(shù)量≥10篇，則繪制漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 相關文獻檢索共檢索出601篇相關文獻，將檢索文獻導入“EndNote X9”文獻管理軟件，查重后剩余229篇，最終納入16篇中文文獻［9-24］，篩選相關流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究文獻基本特征共納入16篇RCT文獻，納入受試者共1599例，其中試驗組810例，對照組789例；療程最長30天，最短達7天。每項研究基本特征見表1。

表1 納入研究文獻基本特征

2.3 納入文獻評價本研究涉及隨機分配方式的RCT共16項，提出運用隨機數(shù)字表法分配的RCT共6項［12-15，19，23］，其余均未提及詳細隨機方法。使用雙盲法的RCT共1項［22］，納入的RCT均具體介紹試驗組與對照組相關情況及結(jié)局指標，但未明確描述是否隱蔽分組。依據(jù)改良的Jadad量表評估，其中高質(zhì)量RCT 1項［22］，其余均被評為低質(zhì)量。所納RCT偏倚風險評估見圖2—3。

圖2 各納入研究的偏倚風險

圖3 各偏倚風險的百分比組成

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心功能療效 本研究涉及兩組心功能改善有效率的RCT共14項［9-14，17-24］，涉及1384例受試者，薈萃分析顯示：每項研究間異質(zhì)性較?。≒=0.97，I2=0%），故采用固定效應模型（OR=3.49，95%CI［2.51，4.84］，P＜0.00001），結(jié)果表明丹紅注射液試驗組受試者的心功能有效率優(yōu)于對照組，見圖4。

圖4 心功能療效Meta分析

2.4.2 LVEF 涉及LVEF的RCT共12項［9，11-13，15-20，22，24］，涉及1140例受試者，研究間存在較大異質(zhì)性（P=0009，I2=65%），采用隨機效應模型，結(jié)果顯示試驗組較對照組提高LVEF差異具有統(tǒng)計學意義（MD=6.27，95%CI［4.7070，7.84］，P＜0.00001），出現(xiàn)較大異質(zhì)性可能與療程或部分射血分數(shù)保留有關，見圖5。

圖5 LVEF的Meta分析

各研究間異質(zhì)性較大，根據(jù)療程差異進行亞組分析。①療程≤14天的RCT共7項，各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較小（P=0.31，I2=16%），故采用固定效應模型（MD=5.31，95%CI［3.99，6.63］，P＜0.00001），表明丹紅注射液試驗組受試者的LVEF增加優(yōu)于對照組。②療程＞14天的RCT共5項，采用隨機效應模型（P=0.001，I2=78%）（MD=7.63，95%CI［4.56，10.69］，P＜0.00001），表明試驗組增加LVEF優(yōu)于對照組。亞組分析結(jié)果表明，療程在2周以內(nèi)的試驗組增加LVEF更優(yōu)越，但其可信度需要進一步評估。見圖6。

圖6 LVEF的亞組Meta分析

2.4.3 BNP/NT-proBNP 本研究涉及BNP的RCT共2項［12，17］，薈萃分析顯示：每項研究間異質(zhì)性較小（P=0.81，I2=0%），故采用固定效應模型（SMD=-1.16，95%CI［-1.48，-0.83］，P＜0.00001），結(jié)果表明降低BNP方面丹紅注射液試驗組優(yōu)于對照組。涉及NT-proBNP的RCT共4項［10-11，14，23］，采用隨機效應模型（P＜0.00001，I2=99%）（SMD=-6.35，95%CI［-9.29，-3.41］，P＜0.0001），結(jié)果表明試驗組降低NT-proBNP水平較對照組明顯，見圖7。

圖7 BNP/NT-proBNP的Meta分析

2.4.4 6 MWT 本研究涉及6 MWT的RCT共3項［9，13，22］，采用隨機效應模型（P=0.11，I2=55%）（MD=42.41，95%CI［25，29，53，58］，P＜0.00001），結(jié)果表明丹紅注射液試驗組增加6 MWT較對照組明顯，見圖8。

圖8 6MWT的Meta分析

2.4.5 LVEDD 本研究涉及LVEDD的RCT共9項［9，11-13，18-20，22，24］，每項研究間異質(zhì)性較?。≒=0.13，I2=36%），故使用固定效應模型（MD=-5.98，95%CI［-6.95，-5.00］，P＜0.00001），表明丹紅注射液試驗組在降低LVEDD水平方面優(yōu)于對照組，見圖9。

圖9 LVEDD的Meta分析

2.5 不良事件本研究涉及不良反應發(fā)生的RCT共6項［9，12-13，15，18，24］，其中3項RCT報道治療過程中未見不良反應［12-13，18］，3項研究報告發(fā)生了不良反應，丹紅注射液的不良反應主要表現(xiàn)為皮疹、頭暈、頭痛、惡心等［5］。陳漢陽［9］報道了試驗組1例因急性心肌梗死死亡，其不良反應發(fā)生率為1.61%，對照組2例因心力衰竭死亡，不良反應發(fā)生率為3.33%，其余均未影響治療；權利珍［15］報告了試驗組口干1例、便秘1例，不良反應發(fā)生率為7.69%，對照組食欲減退1例、頭暈1例，不良反應發(fā)生率為7.69%，均可耐受或自行緩解；卓書江［24］報道了試驗組3例（未明確描述），不良反應發(fā)生率為6%，對照組9例（未明確描述），不良反應發(fā)生率18%，均未影響治療。說明丹紅注射液安全性較好。

2.6 發(fā)表偏倚評價漏斗圖提示各研究存在發(fā)表性偏倚，造成偏倚風險的原因可能與納入研究的大部分RCT樣本量小且質(zhì)量偏低、結(jié)局指標并未完全統(tǒng)一且未提及后期隨訪結(jié)果或陰性結(jié)果未發(fā)表相關文獻，見圖10—11。

圖10 心功能療效漏斗圖

圖11 LVEF漏斗圖

3 討論

慢性心力衰竭屬中醫(yī)“心水”“喘證”“水腫”等范疇。多數(shù)中醫(yī)學者認為本病屬本虛標實［25-26］。本虛以氣虛為主，常兼陽虛、陰虛；標實以血瘀為主，常兼水飲、痰濁［27］；臨床多見氣虛血瘀證，以“益氣、活血、利水”為主要治法［28-29］。丹紅注射液是丹參和紅花（3∶1）經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制成的紅棕色澄明液體的中藥注射劑，具有化瘀通脈、活血舒絡之功［5］。丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦性微寒，主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣；紅花始載于《開寶本草》，味辛微苦性溫，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清熱解毒之功［30-31］?，F(xiàn)代藥效學研究［5］表明，該藥通過改善血液流變性和凝血功能、抗心肌缺血-再灌注損傷、抑制炎癥和氧化應激反應、促進血管新生、保護血管內(nèi)皮、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、抗腦缺血再灌注損傷、保護周圍神經(jīng)等機制發(fā)揮保護心血管的作用。

NYHA心功能分級是目前臨床公認的等級標準，通常用于臨床評估該類患者治療后的臨床癥狀變化；BNP由心肌細胞在異常情況下合成，其水平可間接反映心功能，臨床以血液中BNP/NT-proBNP作為心衰的診斷和鑒別診斷［1，32-33］，本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，在提高心功能療效、降低BNP/NT-proBNP方面，丹紅注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療效果優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療。LVEF、LVEDD指標可間接評估患者心臟結(jié)構(gòu)及功能，6 MWT可用于評估運動耐力，且簡便易行［1］，本研究結(jié)果表明，丹紅注射液試驗組在提高LVEF、增加6 MWT及降低LVEDD方面優(yōu)于對照組，提示丹紅注射液治療慢性心力衰竭療效較好。另外，根據(jù)療程的不同，本研究對LVEF指標進行了亞組分析，結(jié)果表明，療程2周內(nèi)丹紅注射液聯(lián)合治療增加LVEF更明顯。該系統(tǒng)評價中，6項研究報告了藥物不良反應：3項RCT報道無不良反應出現(xiàn)，3項RCT報道出現(xiàn)了相關不良反應，包括試驗組6例、對照組13例，丹紅注射液不良反應主要表現(xiàn)為皮疹、頭暈、頭痛、惡心等，該藥上市后安全性再評價研究顯示［5］：不良反應發(fā)生率為3.5%，臨床使用需時刻注意不良事件的發(fā)生，并將重點放在提高臨床保護措施方面，例如首次使用需做皮膚試驗等。雖然該類注射劑引發(fā)的不良反應大多數(shù)未影響治療，患者可耐受或停藥后自行緩解，但由于個體的復雜性、不同藥物的聯(lián)合使用及未進行長時間隨訪，今后仍需進一步驗證該藥物的安全性。

綜上所述，在西藥常規(guī)治療基礎上加用丹紅注射液能有效提高慢性心力衰竭患者心功能療效、提高LVEF、增加6 MWT、降低BNP/NT-proBNP及LVEDD指標。目前，丹紅注射液治療慢性心力衰竭以“臨床療效觀察”為主，樣本量小，故本研究進行的二次文獻分析所涉及研究的總體質(zhì)量不高，建議以后開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗來進一步驗證該研究結(jié)果。對照組給予西醫(yī)常規(guī)藥物治療，未具體某類藥物，可能會增大異質(zhì)性，提示臨床規(guī)范化藥物的使用可減少臨床差異性；本研究所納入的部分研究未描述具體隨機方法，未提及是否使用盲法等，均可導致文獻質(zhì)量下降，提示實施臨床試驗時要盡可能按照中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗報告規(guī)范所要求的試驗方法及步驟；本研究納入的文獻均為已發(fā)表于數(shù)據(jù)庫中的期刊文獻，未納入相關灰色文獻，故需要更多高質(zhì)量的研究來論證丹紅注射液治療慢性心力衰竭的有效性及安全性，以便更好地指導臨床。