膽囊切除術(shù)對血清瘦素、脂聯(lián)素及抵抗素的影響研究

胡劍飛 蔣 平

目前膽囊結(jié)石最為有效的治療方法是膽囊切除術(shù)，臨床普遍認(rèn)為其對機(jī)體沒有大的影響。但國內(nèi)外不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膽囊切除患者可出現(xiàn)血脂的異常，術(shù)后LDL-C、TG水平顯著升高，體質(zhì)量顯著增加，餐后血糖控制較健康對照人群差，且膽囊切除患者與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）間存在緊密聯(lián)系[1]。血脂異常、NAFLD等均是機(jī)體代謝異常引發(fā)代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）最終的結(jié)果。有研究提示，膽囊切除人群MS患病率顯著高于無膽囊疾病人群[2]。MS伴隨著血糖與血脂的代謝紊亂，伴隨著脂肪因子的紊亂，脂肪因子紊亂與胰島素抵抗密切相關(guān)。脂肪因子是被脂肪組織所具有的脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等許多細(xì)胞分泌出來的，并參與到神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中[3]。其中，瘦素（瘦素tin，瘦素）、脂聯(lián)素（Adiponectin，脂聯(lián)素）、抵抗素（抵抗素）與MS間緊密相連。本研究通過動(dòng)態(tài)觀察膽囊切除術(shù)后瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素及HOMA-IR的水平變化，探討脂肪因子的紊亂與術(shù)后MS的發(fā)生是否與此有關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月-2020年12月本醫(yī)院收治的40例膽囊結(jié)石備行膽囊切除術(shù)患者為研究組，其中男性18例，女性22例，年齡19~54歲，平均年齡（46.34±5.96）歲。①入選標(biāo)準(zhǔn)：符合膽囊切除。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有心肺功能障礙者、糖尿病、高血壓、膽囊癌變、瓷化膽囊；合并MS，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年《中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議》[4]。再選取40例健康體檢者作為對照組，其中男22例，女18例，年齡19~54歲，平均年齡（46.66±6.79）歲。兩組研究對象在一般資料方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會審批后，患者及（或）其家屬均知悉研究內(nèi)容，且簽字同意。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組 40例同年齡段健康體檢者均給予飲食指導(dǎo)（均低脂飲食），定期進(jìn)行電話隨訪，以了解其身體健康水平，告知其體檢后6、9、12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。

1.2.2 研究組 40例患者均行膽囊切除術(shù)，即：①清潔、消毒手術(shù)室，在保證手術(shù)室的環(huán)境與手術(shù)條件相符后，讓患者進(jìn)入手術(shù)室并引導(dǎo)其取平臥姿勢。②行全麻操作，當(dāng)麻醉起效后建立氣腹（12~15 mm）。③對患者結(jié)石發(fā)展具體情況進(jìn)行分析，之后經(jīng)三孔法穿孔，若必要可增加穿孔的數(shù)量，但不可超過四孔。④放置套管，位置為鎖骨、肋緣中位線的延長線匯集下方的2 cm，在牽引鉗作用下將套管移到膽囊的位置，引進(jìn)腹腔鏡（型號為22202020-110，生產(chǎn)廠家為德國STORz）。⑤經(jīng)腹腔鏡觀察患者結(jié)石位置、形狀及大小，將膽囊的三角區(qū)域暴露出來，對膽囊管進(jìn)行探查及分離，對膽囊動(dòng)脈進(jìn)行結(jié)扎后切除膽囊，當(dāng)完全分離之后將結(jié)石取出。⑥檢查腹內(nèi)有無異常，當(dāng)無異常、創(chuàng)口未出血后，經(jīng)電凝法止血并置入引流管，關(guān)閉氣腹。⑦指導(dǎo)患者飲食，告知其術(shù)后注意的事項(xiàng)，通過電話隨訪方式了解其術(shù)后恢復(fù)的情況，對患者存在問題及異常情況進(jìn)行解答及處理。

1.3 檢測指標(biāo) 對研究組患者膽囊切除術(shù)后6、9、12個(gè)月與對照組的血液標(biāo)本(對照組在進(jìn)行體檢期間采集一次）加以采集，進(jìn)行下列生化指標(biāo)的檢測：①瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素的檢測：清晨，處于空腹的狀態(tài)下，對靜脈血液進(jìn)行采集，應(yīng)用相配套的試劑盒，ELISA法，應(yīng)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測。②血胰島素、血糖、胰島素抵抗指數(shù)：應(yīng)用胰島素（FINS）放免試劑盒檢測血胰島素，應(yīng)用血糖（FPG）試劑盒測血糖，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)采用t檢驗(yàn)，研究組不同時(shí)間段的各指標(biāo)采用重復(fù)測量方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對象瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、HOMA-IR水平比較 研究組患者在膽囊切除術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素的檢測，與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組研究對象HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。膽囊切除術(shù)后9個(gè)月，研究組患者在膽囊切除術(shù)后9個(gè)月進(jìn)行瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素的檢測，與對照組相比，瘦素水平顯著升高（P＜0.05），脂聯(lián)素與抵抗素的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HOMA-IR比較顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組患者在膽囊切除術(shù)后12個(gè)月進(jìn)行瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素的檢測，與對照組相比，瘦素與抵抗素水平顯著升高（P＜0.05），但脂聯(lián)素水平顯著降低（P＜0.05）；與對照組相比，HOMAIR明顯升高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組研究對象瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、HOMA-IR水平比較（）

術(shù)后6個(gè)月 4.89±0.83 7.36±1.07 6.05±1.23 1.32±0.23術(shù)后9個(gè)月 7.22±1.23 7.06±0.89 6.43±0.63 1.46±0.23術(shù)后12個(gè)月 9.14±1.21 6.85±0.94 7.69±1.26 1.99±0.29 F 39.367 2.369 7.209 6.122 P＜0.001 0.064 0.001 0.002對照組 40 4.84±0.82 7.93±1.04 5.97±0.80 1.27±0.24 t6/t9/t12 0.127/5.071/9.306 1.141/1.898/2.308 0.170/1.451/3.662 0.552/1.300/6.099 P6/P9/P12 0.9/＜0.001/＜0.001 0.271/0.76/0.035 0.867/0.164/0.002 0.588/0.210/＜0.001組別 n 瘦素(ng/L) 脂聯(lián)素(ng/mL) 抵抗素(ug/mL) HOMA-IR研究組 40

2.2 研究組患者術(shù)后不同時(shí)間段各指標(biāo)評估 研究組患者膽囊術(shù)后6、9、12個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較，瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)HOMA-IR計(jì)算結(jié)果差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3 討 論

膽囊切除術(shù)是對膽囊結(jié)石進(jìn)行治療最為關(guān)鍵的方法，但是患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)血脂異常、肥胖、血糖紊亂、NAFLD，其是代謝綜合征（MS）表現(xiàn)，因此臨床不得不懷疑膽囊切除術(shù)后MS患病率的升高，是否與膽囊切除有關(guān)，已經(jīng)有研究顯示膽囊切除與MS的患病風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性[2]。MS是指機(jī)體呈低水平的慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，核心為胰島素抵抗[5]。MS伴隨著血糖與血脂的代謝紊亂，伴隨著脂肪因子的紊亂，脂肪因子紊亂又與胰島素抵抗密切相關(guān)。其中，瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素在MS逐步出現(xiàn)進(jìn)展期間是十分顯著的。

脂聯(lián)素可增強(qiáng)胰島素敏感性，正常機(jī)體血循環(huán)中含有豐富的脂聯(lián)素，但在MS患者中濃度明顯下降，導(dǎo)致糖代謝、脂代謝紊亂，國內(nèi)外的諸多研究已經(jīng)證實(shí)MS患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于非MS者。周中衛(wèi)等[6]指出，與非MS者相比，MS患者的脂聯(lián)素明顯更低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與BMI、腰圍、相關(guān)糖脂參數(shù)、收縮壓/舒張壓及HOMA-IR等呈顯著負(fù)相關(guān)，Logistic回歸分析指出，MS發(fā)生的概率伴隨著脂聯(lián)素的逐步增多而有所下降。其作用機(jī)制主要考慮為：脂聯(lián)素肝糖異生、促進(jìn)肌肉組織對脂肪酸和糖的吸收、抑制FFA所誘發(fā)的胰島素信號通路異常來改善胰島素敏感性、通過活化PPARα途徑來調(diào)節(jié)糖脂代謝。

胰島素會對脂肪細(xì)胞給予刺激，以分泌出瘦素，其濃度會作用于下丘腦中的肥胖基因受體，使攝食逐步下降，反饋抑制胰島β細(xì)胞而分泌出胰島素，胰島素逐步下降，再反饋降低瘦素。瘦素具有相應(yīng)的抑制性，在脂肪細(xì)胞中，可以對胰島素所促進(jìn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成等加以抑制；還可以被作用至脂肪組織中的瘦素受體，以促進(jìn)脂解；在肝臟中，可以降低胰島素對肝糖異生所具有的抑制作用；在骨骼肌中，瘦素可以對胰島素所促進(jìn)的糖原合成加以抑制，并提升其所具有的脂解作用。但是，對于MS患者而言，瘦素、胰島素抵抗間是緊密相連的，機(jī)體中的“脂肪一胰島內(nèi)分泌軸”出現(xiàn)失調(diào)，無法全方位地發(fā)揮出其相應(yīng)的作用，引發(fā)瘦素抵抗，同時(shí)，無法對胰島細(xì)胞中所分泌出來的胰島素加以抑制，進(jìn)而引發(fā)高胰島素血癥。Sara García-Jiménez等[7]研究發(fā)現(xiàn)MS患者的血瘦素水平顯著高于非MS者，并且線性回歸分析顯示，血瘦素水平隨著體質(zhì)指數(shù)、腰圍、血胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)的升高而逐漸升高；而其他一些指標(biāo)，血壓、甘油三酯及膽固醇則隨著體質(zhì)指數(shù)、腰圍、血胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)的升高，變化沒有顯著差異，此提示瘦素的血清水平升高，是MS發(fā)生的一個(gè)敏感高危險(xiǎn)信號，比血脂變化更為敏感。因此，瘦素水平的升高是與MS發(fā)生有密切關(guān)系。

抵抗素是近年來所發(fā)現(xiàn)的脂肪巨噬細(xì)胞所分泌出來的肽類激素，其作用機(jī)理是可以對抗胰島素，與胰島素抵抗、炎癥緊密相關(guān)，其是激素蛋白，抵抗素與體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)間都體現(xiàn)出正向的關(guān)聯(lián)性，這也表明其參與到MS中，與血糖代謝紊亂及血脂代謝紊亂間緊密相關(guān)。Geyikli等的臨床試驗(yàn)顯示[8]，T1DM患者與健康人血清抵抗素水平對比中，T1DM患者抵抗素水平明顯高于健康者。其機(jī)制目前考慮為：抵抗素可使周圍組織細(xì)胞喪失對胰島素的敏感性，可經(jīng)過IRS—I/AKtl途徑阻礙其信號傳導(dǎo)，影響代謝酶轉(zhuǎn)錄，使攝取葡萄糖增加，致血糖升高；抵抗素可使甘油三酯升高及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，造成脂質(zhì)沉積，游離脂肪酸增多，導(dǎo)致肝脂肪變性，引起和加重脂代謝紊亂。

本次研究對于術(shù)前已檢測脂肪因子且無MS膽囊切除患者術(shù)后隨訪，觀察機(jī)體瘦素、脂聯(lián)素及抵抗素常見脂肪因子及胰島素抵抗的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6、9、12個(gè)月的血清瘦素平均水平較健康對照組逐漸升高，術(shù)后6個(gè)月與對照組的比較顯示差異不明顯，膽術(shù)后9個(gè)月及12個(gè)月的血清瘦素水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組患者術(shù)后6、9、12個(gè)月的血清脂聯(lián)素平均水平呈下降趨勢，尤其術(shù)后12個(gè)月后，與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組患者術(shù)后6、9、12個(gè)月的血清抵抗素平均水平呈明顯上升趨勢，術(shù)后12個(gè)月的血清抵抗素升高明顯，與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組患者術(shù)后6、9、12個(gè)月的胰島素抵抗指數(shù)呈上升趨勢，術(shù)后12個(gè)月的血清胰島素抵抗指數(shù)升高明顯，與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢娔懩仪谐g(shù)后12個(gè)月，機(jī)體脂肪因子及胰島素抵抗變化明顯。

綜上所述，脂肪因子的變化是比血脂紊亂變化更敏感的信號，研究膽囊切除術(shù)后機(jī)體現(xiàn)脂肪因子的變化出現(xiàn)胰島素抵抗，誘發(fā)MS，以期通過脂肪因子的變化預(yù)測膽囊切除術(shù)后患者有無發(fā)展為MS的可能，從而提前干預(yù)MS的發(fā)生。