內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)在肝衰竭中的應(yīng)用及潛在價(jià)值

顏耿杰， 林 鏞， 蘇會(huì)吉， 陳含笑， 班少群， 韋艾凌,， 毛德文， 龍富立

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院， 南寧 530200； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病二區(qū)， 南寧 530023

脂質(zhì)不僅作為細(xì)胞膜的重要成分，也是關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，參與多種代謝功能。同時(shí)作為代謝和免疫系統(tǒng)中可溶性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的一部分，不僅是一種高效的能量底物，而且還可以作為關(guān)鍵的抗炎分子。內(nèi)源性脂質(zhì)已被證實(shí)是炎癥過程中的關(guān)鍵介質(zhì)，參與炎癥的啟動(dòng)、維持和消退[1]。肝衰竭是一種嚴(yán)重且復(fù)雜的肝病癥候群，臨床上常見的有急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)和慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)，其特征在于嚴(yán)重的全身炎癥和免疫功能障礙，病死率極高。異常和不受控制的炎癥會(huì)導(dǎo)致免疫應(yīng)答的紊亂，其特征是促炎抗炎不平衡，這反過來又會(huì)破壞組織穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致急性損害，加速疾病進(jìn)展。越來越多的證據(jù)表明內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)中的類二十烷酸和專門的促分解脂質(zhì)介質(zhì)(specialized pro-resolving lipid mediators,SPM)與肝衰竭全身炎癥免疫之間存在關(guān)聯(lián)，其在肝衰竭中的治療潛力也備受關(guān)注。

1 內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)與炎癥

1.1 類二十烷酸 類二十烷酸主要來自花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，由120多種化合物組成，它們參與體內(nèi)的炎癥過程，并被認(rèn)為是炎癥小體活化的直接結(jié)果[2]。所有類二十烷酸的合成都是在胞質(zhì)磷脂酶A2 (cytosolic phospholipase A2，cPLA2) 催化作用下開始的，cPLA2是一種廣泛分布的酯酶，并且依賴膜甘油磷脂sn-2位置的AA催化多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的水解[3]。當(dāng)受體-配體相互作用引起細(xì)胞內(nèi)鈣的變化時(shí)，類二十烷酸開始合成，cPLA2被募集到細(xì)胞膜上，促進(jìn)磷脂中 AA 的釋放，進(jìn)而進(jìn)入三個(gè)主要的生物合成途徑。(1)環(huán)加氧酶(cyclooxygenase，COX)途徑：COX-1和COX-2都參與將AA轉(zhuǎn)化為前列腺素類化合物[即前列腺素(prostaglandin，PG)、前列環(huán)素和血栓素]的主要前體——PGH2，PGH2隨后通過組織特異性異構(gòu)酶轉(zhuǎn)化為下游前列腺素類化合物，最終產(chǎn)生前列腺素類化合物中的一種或兩種[4]。(2)脂氧合酶 (lipoxygenase, LOX)途徑：LOX促進(jìn)AA轉(zhuǎn)化為多烯，如白三烯(leukotriene，LT)和脂氧素(lipoxin，LX)，以及轉(zhuǎn)化為羥基花生四烯酸或氫過氧化二十碳四烯酸[5]。(3)細(xì)胞色素P450通路：通過細(xì)胞色素P450 環(huán)氧化酶(CYP450)轉(zhuǎn)化為AA的其他羥基化物(例如20-羥基花生四烯酸)或通過CYP2C和CYP2J將AA轉(zhuǎn)化為具有抗炎作用的環(huán)氧二十碳三烯酸[6]。這3種途徑產(chǎn)生類脂類信號(hào)分子，在炎癥、疼痛和免疫功能等過程中發(fā)揮作用，并且是急性和慢性炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵介質(zhì)[7]。研究[4,8-9]表明，PG[特別是PGE2和前列環(huán)素I 2(PGI2)]信號(hào)傳導(dǎo)推動(dòng)了急性和慢性炎癥之間的轉(zhuǎn)換，目前發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)換機(jī)制主要是：(1)增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子釋放級(jí)聯(lián)反應(yīng)；(2)加強(qiáng)對(duì)病原體和損傷相關(guān)分子模式(PAMP和DAMP)的先天免疫反應(yīng)；(3)通過與趨化因子協(xié)同作用，募集與慢性炎癥相關(guān)的免疫細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞)；(4)激活輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)的特定促炎亞群，例如Th1和Th17；(5)增加由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的促炎基因。

1.2 促分解脂質(zhì)介質(zhì)(SPM) SPM是一個(gè)相對(duì)較新的內(nèi)源性脂質(zhì)家族，與類二十烷酸類似，SPM 是由PUFA合成的，PUFA通過PLA2的作用與膜磷脂分離，然后被引導(dǎo)到不同的生物合成途徑，在急性炎癥期間通過巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和缺氧內(nèi)皮細(xì)胞的協(xié)同作用產(chǎn)生，以抵消炎癥信號(hào)，有利于炎癥的消退[4]。該家族目前已發(fā)展到包括來自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的二羥基化和三羥基化脂肪酸， EPA、DPA和DHA都是通過與類二十烷酸相同的途徑(COX、LOX和CYP途徑)代謝，最終導(dǎo)致消退素(resolvins)、巨噬素(maresins)、保護(hù)素(protectins)和脂氧素(lipoxins)的合成[10]。據(jù)報(bào)道[11-13]，maresins可以減輕疼痛并有利于組織再生，resolvins促進(jìn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的吞噬作用以清除體內(nèi)病原微生物，protectins已被證明在大腦和視網(wǎng)膜中釋放，具有維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和保護(hù)神經(jīng)的作用。SPM由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞在急性炎癥期產(chǎn)生，在此期間，脂質(zhì)信號(hào)的產(chǎn)生發(fā)生了巨大變化，隨著類二十烷酸停止產(chǎn)生，SPM開始在發(fā)炎部位積累，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分化，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬死亡的中性粒細(xì)胞和組織碎片。這些脂質(zhì)還通過干擾促炎T淋巴細(xì)胞(例如Th1和Th17)的激活和分化來避免慢性炎癥，同時(shí)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞 (Treg) 的免疫調(diào)節(jié)功能[14-15]。此外，SPM還通過限制幾乎所有T淋巴細(xì)胞亞群的持續(xù)激活和自身反應(yīng)來預(yù)防慢性炎癥和自身免疫[16]。

2 類二十烷酸在肝衰竭中的應(yīng)用

2.1 類二十烷酸與ALF ALF是由病毒、藥物毒性、缺血等因素誘發(fā)的急性肝損傷，導(dǎo)致DAMP的釋放、炎癥小體激活和促炎細(xì)胞因子及趨化因子的分泌，進(jìn)而發(fā)生線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧(ROS)的釋放，其結(jié)果是因肝細(xì)胞大量壞死、肝再生功能缺陷進(jìn)而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活化，并通過吞噬作用殺死細(xì)菌、分泌有利于白細(xì)胞募集和組織浸潤(rùn)的促炎信號(hào)進(jìn)而激活全身免疫。在對(duì)乙酰氨基酚(APAP)誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型中，肝臟AA和COX表達(dá)與轉(zhuǎn)氨酶相關(guān)，并且在使用COX-2抑制劑后肝損傷得到改善[17]。同樣COX-2抑制劑能夠改善缺血再灌注(IR)誘導(dǎo)的急性肝損傷，表現(xiàn)為血清ALT降低以及組織病理學(xué)評(píng)分的改善[18]。另外，COX-2在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)加速了脂多糖/D-半乳糖胺(LPS/D-GalN)誘導(dǎo)的ALF[19]。這些結(jié)果表明了COX-2衍生的前列腺素類化合物在肝損傷中的潛在作用。PGI2起初作為一種有效的血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑，但除了其血管和抗血栓作用外，PGI2還具有抗炎特性。Misawa等[20]發(fā)現(xiàn)貝前列素(PGI2類似物)在LPS/D-GalN誘導(dǎo)的ALF小鼠模型中具有保護(hù)作用，能夠增加肝血流量和減少促炎細(xì)胞因子。PGE2通常是一種重要的促炎介質(zhì)，但也被認(rèn)為是一種可以抑制免疫反應(yīng)的消炎分子，PGE2已被證明能抑制Th1分化、B淋巴細(xì)胞功能、T淋巴細(xì)胞活化和過敏反應(yīng)，還可通過影響中性粒細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞的募集進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[21]。早期研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，PGE2通過wnt信號(hào)傳導(dǎo)與N-乙酰半胱氨酸(NAC)協(xié)同作用，降低了APAP相關(guān)毒性并改善了APAP誘導(dǎo)的ALF；前列腺素E合成酶2(mPGES-2)作為PGE2的合成酶之一，通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽(GSH)和APAP-半胱氨酸加合物水平在改善APAP誘導(dǎo)的肝損傷中起著關(guān)鍵作用。另外，在IR誘導(dǎo)的急性肝損傷中，前列腺素E2合成酶(mPGES-1)通過增強(qiáng)mPGES-1/PGE2/EP4途徑積累促炎巨噬細(xì)胞使肝損傷惡化并延遲肝臟修復(fù)，突出了PGE2可能的疾病特異性作用，而抑制mPGES-1為IR的肝臟保護(hù)和修復(fù)提供了潛在的治療方法[24]。最近的一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的PGE2抑制肝巨噬細(xì)胞中的TAK1信號(hào)傳導(dǎo)和NLRP3炎癥小體活化，同時(shí)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子(IL-10)，并通過激活巨噬細(xì)胞中的STAT6和mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑來促進(jìn)炎癥消退和減輕肝損傷，最終抑制LPS/D-GalN誘導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡，改善ALF的結(jié)局。

關(guān)于LOX途徑的代謝物，LT已被證明可以在內(nèi)毒素血癥期間增強(qiáng)對(duì)器官的損傷。此外，白三烯B4(LTB4)是白細(xì)胞的化學(xué)引誘劑，在炎癥和免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，而5-LOX在肝臟中的表達(dá)僅限于巨噬細(xì)胞，因此，導(dǎo)致LT產(chǎn)生的5-LOX途徑是巨噬細(xì)胞中主要的促炎途徑，對(duì)于ALF的進(jìn)展至關(guān)重要[26]。有證據(jù)[27]報(bào)道了5-LOX抑制劑顯著緩解了LPS/D-GalN誘導(dǎo)的ALF，肝臟中LTB4和單核巨噬細(xì)胞抗原-1陽(yáng)性細(xì)胞減少，表明對(duì)巨噬細(xì)胞活化的具有抑制作用。Kupffer細(xì)胞是肝臟的常駐巨噬細(xì)胞，與肝損傷有廣泛聯(lián)系，其活化并釋放的促炎介質(zhì)(如細(xì)胞因子TNFα、IL-1和IL-6、ROS以及類二十烷酸)刺激了肝臟的炎癥和纖維化，而5-LOX及其輔助蛋白5-LOX激活蛋白(FLAP)對(duì)于Kupffer細(xì)胞的存活至關(guān)重要，并且FLAP抑制劑可通過消耗Kupffer細(xì)胞并降低肝臟中的LTB4和半胱氨酸白三烯(CysLT)的表達(dá)進(jìn)而緩解肝損傷[28]。綜上所述，類二十烷酸途徑已被證明在ALF中具有雙重作用，通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞死亡和先天免疫細(xì)胞表型來促炎和抗炎。

2.2 類二十烷酸與ACLF ACLF在慢性肝病基礎(chǔ)上因飲酒、服用對(duì)肝臟有害的藥物、感染等誘發(fā)，促使細(xì)菌易位增加和炎癥介質(zhì)的廣泛產(chǎn)生，其結(jié)果是PAMP和DAMP的釋放，導(dǎo)致強(qiáng)烈的全身炎癥，這種過度炎癥狀態(tài)最終會(huì)損害免疫細(xì)胞的防御機(jī)制，使ACLF患者免疫功能低下，更容易受到繼發(fā)感染[29]。脂質(zhì)組學(xué)方法揭示了類二十酸烷代謝紊亂在ACLF中的潛在意義，一項(xiàng)關(guān)于CANONIC隊(duì)列的研究[30]通過液相色譜聯(lián)用串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)確定ACLF患者與急性失代償肝硬化(AD)患者和健康對(duì)照組患者脂質(zhì)介質(zhì)的血漿水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有11種脂質(zhì)介質(zhì)在不同疾病階段患者(ACLF或AD)與健康對(duì)照組之間存在顯著性差異，此外還存在兩種AA衍生的脂質(zhì)介質(zhì)LTE4和12-HHT區(qū)分了ACLF與AD患者，并且LTE4與疾病嚴(yán)重程度和短期病死率相關(guān)。在肝硬化代償期到失代償期再到ACLF的過程中，血漿人非巰基蛋白(human mercaptoalbumin，HNA)1和HNA2水平逐漸增加，HNA1具有直接的促炎作用，并已被證明可以上調(diào)ACLF患者外周血單核細(xì)胞和邊緣中性粒細(xì)胞中類二十烷酸生成酶(COX-2和mPGES-1)的表達(dá)以及炎癥性類二十烷酸(PGE2、PGF2α、TXB2和LTB4)的生成[31]。繼發(fā)感染是ACLF患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，PGE2可能在這種感染的高易感性中發(fā)揮作用。Huang等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生繼發(fā)感染的ACLF患者的PGE2顯著高于未發(fā)生繼發(fā)感染的患者，這表明血清PGE2水平與免疫麻痹和ACLF繼發(fā)感染顯著相關(guān)。Maini等[33]探索了PGE2途徑如何調(diào)節(jié)AD/ACLF患者的單核細(xì)胞功能障礙，結(jié)果提示PGE2主要通過COX-1/mPGES-1和COX-2途徑產(chǎn)生，并且主要通過其EP4受體下調(diào)單核細(xì)胞TNFα和IL-6產(chǎn)生，并降低單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)從而介導(dǎo)單核細(xì)胞功能障礙。在HBV相關(guān)ACLF中，也觀察到循環(huán)PGE2的增加，且PGE2-EP2表達(dá)改變與ACLF的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，EP2拮抗劑對(duì)PGE2-EP2途徑的調(diào)節(jié)導(dǎo)致IFNγ、IL-6、TNFα和MCP-1的分泌增加以及單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的ROS產(chǎn)生[34]。因此，PGE2通過EP2或EP4在ACLF中的作用可能因潛在疾病而異，需要進(jìn)一步探索。

3 促分解脂質(zhì)介質(zhì)與肝衰竭

關(guān)于SPM在ALF中的作用的研究較為有限。脂氧素是由Serhan于1984年首次發(fā)現(xiàn)的一組AA代謝物，與其他促炎的AA代謝物(如PG和白三烯)不同，脂氧素在炎癥緩解中發(fā)揮作用。在急性炎癥的消退階段，經(jīng)歷了“脂質(zhì)介質(zhì)轉(zhuǎn)換”這一過程，即PG和白三烯的產(chǎn)生停止，脂氧素開始產(chǎn)生，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除凋亡中性粒細(xì)胞[10]。脂氧素包括脂氧素A4(LXA4)和脂氧素B4(LXB4)，兩者都在許多病理過程中起抗炎作用。據(jù)報(bào)道[35]，LXA4在LPS/D-GalN誘導(dǎo)的ALF大鼠模型中通過抑制Kupffer細(xì)胞中的NF-kB途徑降低血清TNFα和IL-6的水平以及抑制肝細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮保肝作用。近年來，Resolvin D1(RvD1)作為抗炎和促消退介質(zhì)，對(duì)急性肝損傷具有積極的保護(hù)作用。在四氯化碳誘導(dǎo)的ALF小鼠模型中，RvD1已被證實(shí)可以顯著降低血清TNFα和IL-6的水平，并上調(diào)了血紅素加氧酶-1的表達(dá)和活性，進(jìn)而緩解ALF[36]。Sordi等[37]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷患者嚴(yán)重的多器官功能障礙發(fā)生率和血漿RvD1水平較健康志愿者降低，此外，他們研究了RvD1在出血性休克大鼠中誘導(dǎo)的多器官功能障礙綜合征中的治療作用，發(fā)現(xiàn)通過靜脈注射RvD1有效減輕了肝損傷，但它在正常器官中不起作用。另外在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)RvD1減少了肝臟中嗜中性粒細(xì)胞的聚集，下調(diào)了促炎因子的表達(dá)，并抑制了NF-κB途徑的激活。RvD1還可以減少肝細(xì)胞凋亡，并通過增加ALF小鼠模型中抗氧化劑GSH和超氧化物歧化酶的表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用[36,38]。

最近，在ACLF的一項(xiàng)靶向脂質(zhì)組學(xué)研究[30]中，發(fā)現(xiàn)了ACLF患者中具有促炎性質(zhì)的omega-6 AA和抗炎的omega-3 EPA之間的不平衡，這表明全身性炎癥過多，無法通過促消退機(jī)制有效調(diào)控，他們還發(fā)現(xiàn)了EPA衍生的LXA5的血漿濃度與肝衰竭和死亡有關(guān)，而與IL-8和死亡細(xì)胞標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)。在當(dāng)下缺乏關(guān)于ACLF中SPM的研究情況下，Clària團(tuán)隊(duì)[39-42]提出膿毒血癥與ACLF有許多相似之處，包括嚴(yán)重的全身炎癥、免疫功能障礙、能量產(chǎn)生減少和線粒體氧化功能障礙導(dǎo)致器官衰竭，因此或可從膿毒癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袨樘剿鱏PM途徑在ACLF實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械挠绊懌@取經(jīng)驗(yàn)。線粒體功能障礙和產(chǎn)生的ROS被認(rèn)為是嚴(yán)重炎癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。在Gu等[43]的研究中發(fā)現(xiàn)，maresin 1(MaR1)抑制了ROS的產(chǎn)生，并且通過ALX/cAMP/ROS通路減輕了膿毒血癥小鼠模型和患者的線粒體功能障礙。同樣在Hecker等[44]的研究中證實(shí)了Resolvin E1(RvE1)可以恢復(fù)炎癥中的線粒體功能，并降低促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-8的水平。因此，考慮到SPM參與膿毒癥炎癥及免疫反應(yīng)和器官損傷的關(guān)鍵機(jī)制可能與ACLF相類似，這或許能為探索SPM途徑在ACLF動(dòng)物模型及體外實(shí)驗(yàn)中的作用機(jī)制提供一定的思路。目前在肝臟疾病的研究中，主要通過使用omega-3脂肪酸作為SPM的治療劑，其目的是提高其衍生SPM的生物利用度水平，并且研究主要集中在代謝性肝病中[45-46]。而在ACLF中，一項(xiàng)納入了90例ACLF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[47]評(píng)估了omega-3脂肪酸脂質(zhì)乳液對(duì)免疫調(diào)節(jié)、膿毒血癥和病死率的影響，研究結(jié)果顯示omega-3脂肪酸使膿毒血癥減少了86%，顯著增加了嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上Toll樣受體2和Toll樣受體4的表達(dá)，然而并未引起生存率的改變。

4 總結(jié)與展望

內(nèi)源性脂質(zhì)介質(zhì)參與了炎癥開始、維持和消退的許多細(xì)胞過程。其中，類二十烷酸和SPM已被證明與免疫細(xì)胞密切相關(guān)，并在這些過程的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在肝衰竭領(lǐng)域的研究中，主要集中在類二十烷酸代謝調(diào)節(jié)上，在COX代謝途徑中產(chǎn)生的前列腺素類化合物，特別是PGE2，其通過wnt信號(hào)傳導(dǎo)與NAC協(xié)同作用改善了APAP誘導(dǎo)的ALF，還可抑制肝巨噬細(xì)胞中的TAK1信號(hào)傳導(dǎo)和NLRP3炎癥小體活化，同時(shí)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子(IL-10)進(jìn)而改善ALF；PGE2還通過EP2或EP4信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)IL-6、TNFα等細(xì)胞因子的生成達(dá)到拮抗肝衰竭的作用，這些信號(hào)途徑對(duì)于肝衰竭的輔助治療可能具有較大的治療潛力。目前COX-2抑制劑已被證明能夠改善肝損傷，但是各種COX-2衍生的前列腺素類化合物在肝衰竭中的具體表達(dá)及其作用機(jī)制還需進(jìn)一步探索，以便將來為COX-2抑制劑的開發(fā)和準(zhǔn)確的靶向治療途徑提供有力的科學(xué)依據(jù)。在LOX途徑中，導(dǎo)致LT產(chǎn)生的5-LOX途徑是巨噬細(xì)胞中主要的促炎途徑，對(duì)于ALF的進(jìn)展至關(guān)重要；FLAP抑制劑可通過消耗Kupffer細(xì)胞并降低肝臟中的LTB4和CysLT的表達(dá)進(jìn)而緩解肝損傷，因此運(yùn)用5-LOX抑制劑或FLAP抑制劑對(duì)于緩解肝衰竭過度炎癥和免疫應(yīng)答紊亂具有一定的潛在價(jià)值。作為一個(gè)相對(duì)較新的脂質(zhì)家族，SPM在肝衰竭中的作用相對(duì)于類二十烷酸尚未得到充分的研究，LXA4和RvD1可通過抑制NF-κB途徑降低血清TNFα和IL-6的水平進(jìn)而緩解ALF，RvD1還可以減少肝細(xì)胞凋亡，并通過增加GSH和超氧化物歧化酶的表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用；目前在膿毒癥方面的研究與肝衰竭在多個(gè)病理生理機(jī)制層面具有一致性，有助于填補(bǔ)關(guān)于ACLF中SPM研究的空白，并為ACLF的研究思路提供更廣泛的視野。同時(shí)，SPM治療劑為阻止過度炎癥和免疫提供了新視角，它們作為免疫消退劑，不僅可以抑制炎癥，而且也可以激活促修復(fù)通路，以此達(dá)到增強(qiáng)修復(fù)能力，而又不損害免疫反應(yīng)的目的，但是SPM在肝臟中尚無明確的作用受體。相信在今后隨著對(duì)肝衰竭研究領(lǐng)域的不斷拓展，通過開展脂質(zhì)組學(xué)的研究并獲得更多的證據(jù)，靶向類二十烷酸和SPM相關(guān)代謝途徑和治療劑的研發(fā)及使用，發(fā)揮脂質(zhì)免疫途徑在肝衰竭治療中的潛在價(jià)值，從而提高肝衰竭臨床診療水平。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：顏耿杰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；林鏞、蘇會(huì)吉、陳含笑、班少群、龍富立參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；韋艾凌、毛德文、龍富立負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。