基于Apriori 算法的含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑用藥特點與規(guī)律分析

陳 范 ，宿樹蘭 *，郭 龍，鄭玉光 ，朱 悅，尚爾鑫，段金廒，劉 峰

1.河北中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河北省中藥炮制技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050200

2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023

3.河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河北 石家莊 050026

4.陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西 咸陽 710061

中醫(yī)藥幾千年來積累了大量臨床經(jīng)驗、信息資源豐富，但存在著臨床數(shù)據(jù)復(fù)雜、不規(guī)范的現(xiàn)象[1]，數(shù)據(jù)挖掘可更高效、更便捷地實現(xiàn)從中醫(yī)藥龐大的臨床數(shù)據(jù)中提取有效信息。Apriori 算法是一種挖掘布爾關(guān)聯(lián)規(guī)則頻繁項集的核心算法，是目前數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的有效手段。其不僅可應(yīng)用于探索中醫(yī)藥治療某種疾病的組方規(guī)律，還能挖掘藥對配伍劑量、配比與證型及所治疾病間的聯(lián)系，因此在中醫(yī)藥研究中得到了廣泛應(yīng)用[2-4]。

丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，味苦，性微寒，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛的功效，可治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)經(jīng)閉等癥[5]，為婦科調(diào)經(jīng)之要藥。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(Oliv.) Diels 的干燥根，味甘、辛，性溫，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，可治療血虛萎黃、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、風(fēng)濕痹痛等癥[5]，素有補(bǔ)血圣藥之美譽(yù)。從古至今丹參和當(dāng)歸均為應(yīng)用廣泛的活血止痛中藥，臨床上常用的經(jīng)典名方“活絡(luò)效靈丹”就有二者配伍應(yīng)用[6]?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參-當(dāng)歸藥對可促血管形成、調(diào)節(jié)血液循環(huán)，并具有抗炎、止痛、抗氧化、成骨等作用[7-10]。然而，目前針對丹參-當(dāng)歸藥對科學(xué)內(nèi)涵的揭示仍相對欠缺，其組方用藥特點及規(guī)律分析亦尚不明確。因此，本研究通過篩選《中醫(yī)方劑大辭典》中收錄的相關(guān)方劑，基于Apriori 算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討含丹參-當(dāng)歸藥對方劑的用藥規(guī)律和特點，為其深入研究和開發(fā)利用提供理論參考。

1 丹參-當(dāng)歸配伍本草記述

丹參和當(dāng)歸均始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》?！侗静輬D經(jīng)》中記載丹參：“根赤，大如指，長亦尺余，一苗數(shù)根。五月采，曝干。又云：冬月采者，良；夏月采者，虛惡。”《名醫(yī)別錄》曰：“當(dāng)歸，生隴西。二、八月采根，陰干?！睍忻鞔_記載了丹參、當(dāng)歸的根及根莖為其藥用部位。晉代《劉涓子鬼遺方》中“生肉膏方”為丹參和當(dāng)歸同方配伍最早記載。該方后見《外臺秘要方》中的“丹參膏”，主治金瘡、癰疽等病癥?？梢娮畛醯⑴c當(dāng)歸配伍多外用治療瘡癤疔癰類病癥（現(xiàn)代皮膚病學(xué)領(lǐng)域）。唐代孫思邈《備急千金要方》中記載了多首丹參和當(dāng)歸配伍使用的方劑，如“當(dāng)歸丸”主治婦人月經(jīng)不調(diào)，以當(dāng)歸為君藥，丹參為佐，活血補(bǔ)血。明代繆希雍《神農(nóng)本草經(jīng)疏》中描述丹參“同當(dāng)歸、牛膝、細(xì)辛下死胎?！庇忠姟夺t(yī)方集解》中記載的“天王補(bǔ)心丹”，丹參、當(dāng)歸具有補(bǔ)血之功效?，F(xiàn)代臨床醫(yī)師朱南孫主編的《朱氏婦科藥對藥組精粹》明確指出丹參與當(dāng)歸相配伍使用，具有養(yǎng)血活血、通補(bǔ)結(jié)合的功效，用于治療血虛經(jīng)閉、經(jīng)少、痛經(jīng)、輸卵管通而欠暢之不孕癥等。

2 資料與方法

2.1 數(shù)據(jù)來源

利用《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫對同時含有丹參和當(dāng)歸的方劑進(jìn)行整理分析挖掘。《中醫(yī)方劑大辭典》[11]收錄了自秦漢至1986 年有名的方劑。《中醫(yī)方劑大辭典》功能多樣，能通過考證進(jìn)行校勘、解決同名異方問題，還可為臨床上古方新用提供參考依據(jù)等[12]。

2.2 納排標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)錄入

納入標(biāo)準(zhǔn)：含有丹參和當(dāng)歸的方劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：中藥處方不完整、劑量不明確者，方劑藥物組成中不含有丹參和當(dāng)歸但加減方中包括者。雙人雙機(jī)錄入方劑的藥物組成和主治病證。

2.3 數(shù)據(jù)規(guī)范處理

參照《中國藥典》2020 年版[5]規(guī)范統(tǒng)一中藥名稱，如“紫丹參”“大紅袍”統(tǒng)稱為“丹參”；“黃耆”統(tǒng)稱為“黃芪”；“苡米”“薏仁米”統(tǒng)稱為“薏苡仁”等。對中藥的性味和歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范，性味包括溫、寒、平、涼、熱和酸、苦、甘、辛、咸、淡，歸經(jīng)包括肝經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)等12 種。

2.4 數(shù)據(jù)分析

將方劑錄入Excel 中，部分參照文獻(xiàn)報道[13]唐（618～907 年）、宋（960～1279 年）、元（1271～1368年）、明（1368～1644 年）、清（1636～1912 年）、清代以后（1912—）對方劑進(jìn)行斷代統(tǒng)計，包括中藥配伍頻次頻率、中藥藥性、丹參-當(dāng)歸配伍特征和中醫(yī)病證頻次。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 和Cytoscape 3.9.1 統(tǒng)計軟件對方劑用藥規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

3 結(jié)果

3.1 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑創(chuàng)制年代分布

從《中醫(yī)方劑大辭典》中收集到390 首方劑，通過斷代統(tǒng)計唐代至今共有386 首（表1），其中不包含唐代之前的4 首方劑?？梢姾?當(dāng)歸方劑數(shù)量以宋代最多，清代次之。

表1 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑的創(chuàng)制年代分布Table 1 Distribution of creation years of formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix

3.2 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑臨床常用中藥配伍頻次分析

在390 首含丹參-當(dāng)歸方劑中共包含504 味中藥，常與丹參-當(dāng)歸配伍使用的核心中藥有22 味（頻次≥60）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參-當(dāng)歸藥對常配伍活血化瘀藥（川芎、牛膝）和補(bǔ)益藥（甘草、白芍、人參等），如表2 和圖1 所示。圖1 中線段粗細(xì)代表關(guān)聯(lián)程度的強(qiáng)弱，節(jié)點大小與顏色深淺代表中藥頻次的多少且與關(guān)聯(lián)程度一致。

圖1 丹參-當(dāng)歸藥對與高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則的可視化Fig.1 Visualization of association rules between Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix herb pair and high frequency TCM

表2 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑臨床常用中藥配伍頻次分析 (頻次≥60)Table 2 Analysis on compatibility frequency of common clinical TCM in formulas containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix herb pairs (frequency ≥ 60)

3.3 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑中藥藥性分析

統(tǒng)計分析390 首含丹參-當(dāng)歸藥對方劑中藥性味和歸經(jīng)（除部分藥物藥性未知[14]）。分析顯示，溫（166 次，35.53%）、寒（155 次，33.19%）、苦（220 次，46.81%）和辛（186 次，40.00%）為主要性味，主要歸于肝經(jīng)（242 次，54.38%）、肺經(jīng)（160次，35.96%）、胃經(jīng)（140 次，31.46%）、脾經(jīng)（137次，30.79%）和腎經(jīng)（133 次，29.89%）。如表3、4 所示。

表3 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑中藥藥性分析Table 3 Analysis on medicinal properties of TCM in formulas containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix herb pair

表4 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑中藥歸經(jīng)分析Table 4 Analysis on channel tropism of TCM in formulas containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix herb pair

3.4 丹參-當(dāng)歸配伍劑量分析

依據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》附錄中的“古今度量衡對照”表，唐朝至清朝時，1 斤=16 兩，1 兩=37.30 g，1 兩=10 錢，1 錢=10 分，1 兩=24 銖；清朝以后，1 兩=50 g，斤、兩間為10 進(jìn)制。其中明確記載處方劑量的有343 首方劑。參照《中國藥典》2020 年版（丹參10～15 g，當(dāng)歸6～12 g）對中藥用法用量進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果見表5。由表5 得知，近70%方劑中丹參、當(dāng)歸用藥量大于《中國藥典》2020 年版中藥劑量范圍，這可能與當(dāng)時丹參和當(dāng)歸入藥劑型有著很大關(guān)系。隨著劑型的改變，丹參和當(dāng)歸的用藥量也隨之變化。

表5 方劑中丹參-當(dāng)歸配伍劑量分析Table 5 Dosage analysis of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix in formulae

3.5 丹參-當(dāng)歸配伍比例分析

對343 首方劑中丹參-當(dāng)歸配伍比例進(jìn)行統(tǒng)計分析，得到丹參和當(dāng)歸等量配伍方劑數(shù)量最多，見表6。通過斷代統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)（圖2），丹參-當(dāng)歸等量配伍的方劑數(shù)量雖然最多，但從宋代開始呈下降趨勢。丹參用量小于當(dāng)歸的方劑數(shù)量逐漸增加，且至清代以后丹參和當(dāng)歸配伍用量幾乎居于平均，可見丹參藥量在逐漸增加。

圖2 丹參-當(dāng)歸配伍比例年代分布趨勢Fig.2 Chronological distribution trend of compatibility ratio of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix

表6 方劑中丹參-當(dāng)歸配伍比例分析Table 6 Compatibility ratio analysis of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix in formulae

3.6 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑劑型分析

統(tǒng)計分析歷代含丹參-當(dāng)歸方劑劑型，湯劑占比最高，其次丸劑、散劑，其中清代以后有顆粒劑和片劑這些新劑型出現(xiàn)，如表7 所示。

表7 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑劑型統(tǒng)計Table 7 Dosage form statistics of formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix

3.7 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑主治中醫(yī)病證頻次分析

390 首含丹參-當(dāng)歸藥對方劑主治105 種中醫(yī)病證。頻次≥10 的中醫(yī)病證有10 種，排名前3 的病證為月經(jīng)?。?8 次，64.76%）、痹癥（62 次，59.05%）和虛勞（31 次，29.52%），如表8 所示。

表8 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑主治中醫(yī)病證頻次分析Table 8 Frequency analysis of main disease and syndromes treated with formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix

3.8 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑用藥規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法[15]，對含丹參-當(dāng)歸藥對方劑進(jìn)行用藥規(guī)律分析。當(dāng)置信度一定時，支持度為26%、30%、34%時，展示不同支持度下中藥關(guān)聯(lián)關(guān)系（圖3）。設(shè)置置信度≥90%、支持度≥34%、最前項數(shù)為5，核心藥物為丹參、當(dāng)歸、川芎、甘草、白芍，得到中藥組合10 個，如表9 所示。

圖3 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑核心中藥組合關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Correlation network of core TCM combinations in formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix

3.9 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑治療中醫(yī)病證的用藥規(guī)律分析

3.9.1 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑治療月經(jīng)病的用藥規(guī)律分析 月經(jīng)病主要包括月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、痛經(jīng)、帶下等病證，提取得到治療月經(jīng)病含丹參-當(dāng)歸的方劑68 首，丹參-當(dāng)歸劑量配比區(qū)間為1∶8～100∶3。將置信度設(shè)為90%，支持度依次為30%、40%、50%。當(dāng)支持度為50%時，治療月經(jīng)病的核心中藥為丹參、川芎、當(dāng)歸、白芍、香附；當(dāng)支持度為40%時，還配伍地黃、熟地黃、甘草、白術(shù)。對治療月經(jīng)病的中藥構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)，見圖4。

圖4 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑治療月經(jīng)病的核心藥物關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)Fig.4 Correlation network of core TCM combinations in formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix in treatment of menstrual diseases

3.9.2 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑治療痹證用藥規(guī)律分析 痹證主要包括痛痹、行痹等病證，提取得到治療痹證的含丹參-當(dāng)歸藥對方劑62 首，丹參-當(dāng)歸劑量配比區(qū)間為3∶200～100∶3。將置信度設(shè)為90%，支持度依次為30%、40%、50%。當(dāng)支持度為50%時，治療痹證的核心藥物為丹參、川芎、當(dāng)歸、肉桂；當(dāng)支持度為40%時，還配伍熟地黃、牛膝、白芍、香附。對治療痹證的藥物構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)，見圖5。

圖5 含丹參-當(dāng)歸藥對方劑治療痹證的核心藥物關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)Fig.5 Correlation network of core TCM combinations in formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix in treatment of arthralgia

3.9.3 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑治療虛勞病用藥規(guī)律分析 虛勞主要包括氣虛、血虛等病證，提取得到治療虛勞病的含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑31 首，丹參-當(dāng)歸劑量配比區(qū)間為3∶100～100∶3。將置信度設(shè)為90%，支持度依次為30%、40%、50%。當(dāng)支持度為50%時，治療虛勞病的核心藥物為丹參、當(dāng)歸、牛膝、肉桂、防風(fēng)；當(dāng)支持度為40%時，還配伍川芎。對治療虛勞的藥物構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)，見圖6。

圖6 含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑治療虛勞核心藥物關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)Fig.6 Correlation network of core TCM combinations in formulae containing Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma-Angelicae Sinensis Radix in treatment of consumptive disease

4 討論

中藥與化學(xué)藥不同，單味中藥含有多種成分，具有多種功效，是一個復(fù)雜的系統(tǒng)。方劑是醫(yī)家總結(jié)歷代名醫(yī)經(jīng)驗而來，收載于各大中醫(yī)古籍中。藥對是單味藥與方劑的銜接，藥對配伍不是2 味藥簡單的加和，也可能并不只呈現(xiàn)出“1+1=2”的效果。藥對配伍可影響物質(zhì)的組成變化，以中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)為指導(dǎo)，可從藥對著手進(jìn)行方劑的配伍研究[16-17]。許多研究集中在挖掘中藥的潛在成分，忽略了最簡單、最基本的藥對配伍時發(fā)生的變化[18]。

丹參-當(dāng)歸為常用活血藥對，2 味藥均歸于心、肝經(jīng)，具有活血止痛、清心除煩、祛風(fēng)除濕等功效?，F(xiàn)代研究顯示，丹參主要活性成分為丹酚酮類和丹酚酸類，具有抗炎、抗腫瘤等藥理作用，可保護(hù)心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)[19]。研究表明丹參活性成分能治療動脈粥樣硬化，對心臟具有保護(hù)作用[20]。目前丹參已被制成多種中藥制劑，復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸等廣泛使用，主治氣滯血瘀所致的胸痹（西醫(yī)所指的冠心病心絞痛）[21]。當(dāng)歸主要含有揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖類成分，具有鎮(zhèn)痛抗炎、調(diào)經(jīng)止痛等作用[22]。當(dāng)歸四逆湯可溫經(jīng)通脈，利氣血之行，當(dāng)歸有補(bǔ)血活血功效，臨床上治療心血管類疾病[23]。

通過對《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫進(jìn)行挖掘，得到390 首含丹參-當(dāng)歸的方劑，其中包含了504 味中藥和105 種病證。斷代統(tǒng)計含丹參-當(dāng)歸方劑384首，歷代至今大量記載丹參和當(dāng)歸相配伍使用。研究表明，丹參功用逐漸深入擴(kuò)大，從多外用活血涼血到入湯劑等發(fā)揮其活血祛瘀、通經(jīng)止痛功效，且丹參用藥量逐漸增加[24]。隨著科技的進(jìn)步如今已經(jīng)延伸出顆粒劑等多種劑型被廣泛使用，傳統(tǒng)劑型應(yīng)用范圍逐漸弱化。

從中藥藥性理論方面出發(fā)，研究得出含丹參-當(dāng)歸方劑中藥味多為苦寒藥和辛溫藥，歸肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)和腎經(jīng)。辛味藥偏于溫性，苦味藥偏于寒性；苦味藥主入肝經(jīng)和胃經(jīng)，辛味藥主入胃經(jīng)、肺經(jīng)及脾經(jīng)，甘味藥主入肝經(jīng)、肺經(jīng)及胃經(jīng)[25]?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗费裕骸昂邿嶂瑹嵴吆魏詿?，治熱以寒”，體現(xiàn)了中醫(yī)治療疾病時注重陰陽平衡，藥物的物質(zhì)與四氣具有密不可分的天然統(tǒng)一性[26]。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，核心配伍中藥（支持度≥30%）為丹參、當(dāng)歸、川芎、甘草、白芍、肉桂、地黃、牛膝，可發(fā)現(xiàn)丹參、當(dāng)歸常配伍活血化瘀藥、補(bǔ)益藥、溫里藥和清熱藥等。共關(guān)聯(lián)到105 種中醫(yī)病證，其中高頻次病證為月經(jīng)病、痹癥和虛勞。月經(jīng)病包括月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、崩漏等，通過網(wǎng)絡(luò)可視化獲得治療月經(jīng)病的核心中藥為丹參、當(dāng)歸、川芎、白芍、香附。相關(guān)文獻(xiàn)研究表明，齊仲甫善用四物湯來補(bǔ)血調(diào)血，治療月經(jīng)病多選用補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥[27]。痹證是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)節(jié)炎范疇，以溫養(yǎng)通補(bǔ)、流行清陽、養(yǎng)血活血、祛風(fēng)散寒、甘寒養(yǎng)陰法治療痹證[28]，李用粹認(rèn)為痹證是經(jīng)絡(luò)閉塞不通引起的，用藥時需進(jìn)行辨證論治[29]。通過可視化網(wǎng)絡(luò)獲得治療痹證的核心中藥為丹參、當(dāng)歸、川芎、肉桂，用活血化瘀、溫經(jīng)通脈、散寒止痛的藥物治療痹證。中醫(yī)虛勞是一類虛損性慢性病癥的總稱，以五臟虛損為根本，需平調(diào)五臟、情志舒暢等[30]。通過對390首方劑的篩選發(fā)現(xiàn)丹參-當(dāng)歸藥對治療的虛勞多是由于氣血虧虛造成的。通過可視化網(wǎng)絡(luò)獲得治療虛勞的核心中藥為丹參、當(dāng)歸、牛膝、肉桂、防風(fēng)，用養(yǎng)血補(bǔ)血、益氣滋陰類藥物治療。

綜上所述，本研究利用Apriori 算法探討了含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑中最常用中藥為丹參、當(dāng)歸、甘草、川芎、白芍等的用藥特點，主治病證為月經(jīng)病、痹癥、虛勞病的規(guī)律分析。現(xiàn)代臨床應(yīng)用丹參-當(dāng)歸藥對在防治心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面有較確切的療效。依據(jù)關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)含丹參-當(dāng)歸藥對的方劑多治療婦科病癥和瘀血疼痛病癥，但其現(xiàn)代研究尚需進(jìn)一步深入。該分析結(jié)果為探討丹參-當(dāng)歸藥對的臨床合理用藥及其配伍機(jī)制提供了重要參考和科學(xué)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突