基于水-醇雙提方式下中藥復(fù)方粉末影響顆粒流動(dòng)性的關(guān)鍵物性參數(shù)辨識(shí)研究

安雙鳳，閆 明, ，王團(tuán)結(jié) ，張 欣，王振中，肖 偉,

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023

2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001

3.中藥制造過程新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001

自中醫(yī)藥行業(yè)“十三五”發(fā)展規(guī)劃提出將智能制造與信息化融合，建設(shè)全過程的質(zhì)量追溯體系和數(shù)字化管理平臺(tái)以來[1]，中藥制劑生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制已經(jīng)成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。粉末與顆粒作為中藥口服固體制劑生產(chǎn)過程的重要中間體，其質(zhì)量控制是保證終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵部分[2]。然而由于中藥制劑組成成分的多樣性和復(fù)雜性以及不同提取方式、干燥方式、輔料等因素的影響，往往難以對(duì)中間體的化學(xué)成分進(jìn)行有效控制，因此探究中間體的物理性質(zhì)成為中藥制劑過程質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。流動(dòng)性作為評(píng)價(jià)顆粒質(zhì)量的一個(gè)重要屬性，在實(shí)際生產(chǎn)中表現(xiàn)為流動(dòng)性差的顆粒表面粗糙并且易黏結(jié)成塊，從而直接影響到膠囊劑的填充或片劑的成型。因此本實(shí)驗(yàn)探究制粒前粉末物理性質(zhì)參數(shù)與制粒后顆粒流動(dòng)性的相關(guān)性并找出其關(guān)鍵因素將為中藥口服固體制劑的工藝技術(shù)改善及后續(xù)的過程質(zhì)量控制研究提供有力參考。

正交偏最小二乘法-判別分析（orthogonal partial least-squares discriminate analysis，OPLS-DA）是偏最小二乘法-判別分析（partial least squares discriminant analysis，PLS-DA）與正交信號(hào)校正（orthogonal signal correction，OSC）結(jié)合發(fā)展起來的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法[3-4]，其特點(diǎn)是可以去除自變量中與因變量無關(guān)的數(shù)據(jù)變異，使分類信息主要集中在1 個(gè)主成分中，從而使模型變得簡單易于解釋。目前，廣泛應(yīng)用于指紋圖譜研究[5]、代謝組學(xué)分析[6]、化學(xué)模式識(shí)別[7]等方面，但是在多品種中藥復(fù)方制劑中間體的預(yù)測模型構(gòu)建中應(yīng)用較少。本實(shí)驗(yàn)以實(shí)際生產(chǎn)中的水-醇雙提工藝下的3 個(gè)復(fù)方品種桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Jiaonang，GFJ）、參烏益腎片（Shenwu Yishen Pian，SYP）、杏貝止咳顆粒（Xingbei Zhike Keli，XZK）為研究對(duì)象，對(duì)制粒前最后一步的粉末物理性質(zhì)參數(shù)和制粒后顆粒的流動(dòng)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在利用物理指紋圖譜和多元統(tǒng)計(jì)分析方法評(píng)價(jià)粉末質(zhì)量一致性和顆粒流動(dòng)性的基礎(chǔ)上，構(gòu)建多品種OPLS-DA 模型，用以辨識(shí)影響顆粒流動(dòng)性的粉末關(guān)鍵物性參數(shù)。

1 材料與儀器

1.1 材料

GFJ（軟材細(xì)粉GFJ-F1～GFJ-F15、顆粒GFJK1～GFJ-K15）；SYP（干膏粉SYP-F1～SYP-F15、顆粒SYP-K1～SYP-K15）；XZK（總混粉XZK-F1～XZK-F15、顆粒XZK-K1～XZK-K15）；以上樣品粉末與顆粒生產(chǎn)批次對(duì)應(yīng)，均由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)并提供。

1.2 儀器

BT-1001 智能粉體特性測試儀、Bettersize2600激光粒度分析儀，丹東百特儀器有限公司；DHG-9145A 型電熱鼓風(fēng)干燥箱、LHS-250HC-II 型恒溫恒濕箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；Mettler Toledo 204 型電子分析天平，瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 粉體物理性質(zhì)的表征

根據(jù)粉體學(xué)評(píng)價(jià)方法，測定粉末的松裝密度（Da）、振實(shí)密度（Dc）、休止角（α）、豪斯納比（IH）、粒徑＜50 μm 百分比（Pf）、均勻性（HG）、均齊度（UN）、粒徑（D10、D50、D60、D90，分別指累積粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到10%、50%、60%、90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑）、分布寬度（span）、分布范圍（width）、比表面積（SSA）、孔隙率（Ie）、卡爾指數(shù)（IC）、含水量（HR）、吸濕率（H）共18 個(gè)物理性質(zhì)指標(biāo)，參考文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]及粉體特點(diǎn)，將物理屬性劃分為堆積性、流動(dòng)性、均一性、可壓性和穩(wěn)定性5 個(gè)一級(jí)指標(biāo)，其中堆積性用Da和Dc表征；流動(dòng)性用α、γ、IH 表征；均一性用Pf、HG、UN、span 表征；可壓性用SSA、Ie、IC 表征；穩(wěn)定性用HR 和H表征[10]。各指標(biāo)測定方法如下。

2.1.1Da使用BT-1001 智能粉體特性測定儀測定。采用固定體積法，在天平上稱取空的100 mL 量杯質(zhì)量（m1），將稱量后的空杯放到儀器中的接料盤上，樣品通過篩網(wǎng)、出料口落到量杯中，帶樣品充滿容器并溢出時(shí)停止進(jìn)料，用刮板刮平容器口，毛刷掃除外壁黏附的樣品后，稱定容器和樣品總質(zhì)量（m2），計(jì)算Da。

2.1.2Dc使用BT-1001 智能粉體特性測定儀測定。采用固定體積法，在天平上稱取空的100 mL 量杯質(zhì)量（m1），將稱量后的空杯連接延長筒，裝入約至延長筒一半高度的樣品，蓋上蓋固定到振動(dòng)組件上，“啟動(dòng)振實(shí)”約5 min 至粉體表面不再下降，按照“2.1.1”項(xiàng)“用刮板刮平”之后的操作，讀取總質(zhì)量（m2），通過公式計(jì)算Dc。

2.1.3Cp、Ie、IH、IC 通過Da與Dc計(jì)算得出。

2.1.4α使用BT-1001 智能粉體特性測定儀測定。測定前將待測物料充分混勻，通過下口徑為10 mm漏斗均勻流出，在載物臺(tái)上形成錐體，當(dāng)粉體形成穩(wěn)定且對(duì)稱的圓錐體并在平臺(tái)周圍都有樣品落下時(shí)停止加料，測量錐面與地面夾角，即為α。

2.1.5γ使用BT-1001 智能粉體特性測定儀測定。取適量待測樣品輕輕放置于樣品平板上，平板寬度為22 mm，埋沒平板并使樣品的厚度達(dá)到基準(zhǔn)線，降低擋板后測量樣品坡面與底面夾角（θ1），敲擊1次后再次讀取夾角（θ2），計(jì)算公式如下。

2.1.6 粒徑、SSA、Pf、HG 使用激光粒度分析儀測定。取待測粉體置于激光粒度儀干法進(jìn)樣器金屬盒上，選擇已建立的工作方法，調(diào)節(jié)進(jìn)料高度和進(jìn)料速度，控制遮光率在5%～10%，以空氣為分散媒介，顆粒折射率設(shè)為1.5，測定樣品D10、D50、D60、D90、Pf、SSA、HG。

2.1.7 UN、span、width 按照公式，由D10、D50、D60、D90計(jì)算得出。

2.1.8 HR 參考《中國藥典》2020 年版0832 水分測定法項(xiàng)下第二法（烘干法）[11]：精密稱取2 g 樣品（m0）平鋪于干燥至恒定質(zhì)量的具塞扁形稱量瓶（m1）中，開啟瓶蓋在105 ℃的電熱鼓風(fēng)干燥箱中干燥5 h，將瓶蓋蓋好移至干燥器中放涼精密稱定，再在上述溫度干燥1 h，放涼精密稱定（m2），2 次稱定質(zhì)量差異不超過5 mg，根據(jù)減失的質(zhì)量計(jì)算樣品中含水量。

2.1.9H試驗(yàn)前打開恒溫恒濕箱預(yù)熱約30 min，取干燥的具塞扁形稱量瓶置于恒溫恒濕箱中，溫度25 ℃、濕度75%條件下平衡12 h，取出稱量瓶精密稱定空瓶質(zhì)量（m1），精密稱取約1 g 樣品（m0）平鋪于稱量瓶中，開啟瓶蓋放置于相同條件的恒溫恒濕箱中，24 h 后蓋上瓶蓋精密稱定質(zhì)量（m2），根據(jù)樣品增加的質(zhì)量計(jì)算H。

以上每個(gè)物理性質(zhì)參數(shù)均平行測定3 次，若3次數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）≤3.00%，再取平均值作為最終實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2.2 粉末質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)

為了檢驗(yàn)各品種粉末的批次間質(zhì)量一致性，構(gòu)建了粉末物理指紋圖譜，下文用簡稱GFJ-F、SYPF、XZK-F 分別表示GFJ、SYP 和XZK 的粉末。

根據(jù)粉體的物理性質(zhì)并參考相關(guān)文獻(xiàn)資料[9]，選擇其中具有代表性的12 個(gè)指標(biāo)（Da、Dc、α、IH、Pf、HG、span、SSA、Ie、IC、HR、H），由于各物理指標(biāo)的實(shí)測數(shù)值量綱之間存在差異，直接用于分析會(huì)導(dǎo)致分析誤差較大，因此參考藥用輔料手冊(cè)[12]和歐洲藥典8.0 標(biāo)準(zhǔn)[13]，將各指標(biāo)測量結(jié)果進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理至同一尺度，轉(zhuǎn)換后的數(shù)值控制在0～10[14]，部分檢測指標(biāo)數(shù)據(jù)范圍及標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換公式如表1 所示。

表1 粉末物理性質(zhì)數(shù)值范圍及轉(zhuǎn)換方式Table 1 Limit values for physical properties of powder and conversion methods

標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)值采用Origin Pro 2023（美國Origin Lab）繪制成雷達(dá)圖，見圖1，由圖中各指標(biāo)的網(wǎng)線分布可以看出，3 個(gè)品種物料粉末不同批次中表征均一性的Pf、HG、span，表征可壓性的SSA、Ie以及表征穩(wěn)定性的HR、H均存在不同程度的差異。其中，SYP-F 第13、14、15 個(gè)樣品的雷達(dá)圖顯示部分指標(biāo)明顯偏離整體趨勢，可能存在異常，為了證實(shí)這一問題，進(jìn)一步采用Pearson 相關(guān)系數(shù)法比較3 個(gè)品種各批次間的相似度，相似度越接近于1 說明3 批次物理性質(zhì)越接近[15]，結(jié)果表明，在GFJF 的15 個(gè)樣品中GFJ-F12、13 分別與其余7 個(gè)樣品相似度小于0.85，GFJ-F1、7 分別與其余6 個(gè)樣品的相似度小于0.85，GFJ-F2 與其余5 個(gè)樣品的相似度小于0.85，表明GFJ-F 批次間物理性質(zhì)存在一定差異；SYP-F 除了13、14、15 號(hào)樣品外，其余批次間相似度均大于0.9，而SYP-F13 與其余15 個(gè)樣品的相似度范圍在0.48～0.66，該批次物理性質(zhì)嚴(yán)重偏離整體，與雷達(dá)圖結(jié)果一致，SYP-F14、15 分別與其余13 個(gè)樣品的相似度小于0.85，而這2 個(gè)批次間的相似度達(dá)到0.99，具體原因需進(jìn)行批次溯源查詢；XZK-F13 與XZK-F7、8 的相似度分別為0.76、0.84，其余批次間相似度均大于0.85，由此可見，XZK-F 各批次間物理性質(zhì)差異較小，質(zhì)量相對(duì)統(tǒng)一。

圖1 GFJ、SYP、XZK 各15 批粉末的疊加物理指紋圖譜Fig.1 Superimposed physical fingerprints of 15 batches of GFJ,SYP and XZK powders

綜上所述，物理指紋圖譜結(jié)合Pearson 相關(guān)系數(shù)較清晰的展示了3 個(gè)品種中粉末物理性質(zhì)異常的批次，具體異常原因需要經(jīng)過生產(chǎn)溯源查詢。而雷達(dá)圖中所顯示的粉末批次間差異顯著的均一性、可壓性和穩(wěn)定性的部分指標(biāo)對(duì)顆粒流動(dòng)性是否有影響，將通過構(gòu)建模型進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 顆粒流動(dòng)性評(píng)價(jià)

當(dāng)前研究中表征粉體流動(dòng)性的方法有多種，粒徑分布、休止角、平板角、壓縮度、均齊度等參數(shù)都可以直接描述粉體的流動(dòng)性，但是因?yàn)槭艿饺藶橹饔^因素的干擾，單一參數(shù)表征流動(dòng)性略顯粗糙且一定程度上誤差較大，本研究采用多元統(tǒng)計(jì)分析方法，采用SPSS 24（美國IBM 公司）、Minitab 19（美國Minitab 公司）對(duì)顆粒的Pf、span、SSA、UN、α、γ、Cp、IH 共8 個(gè)物理性質(zhì)指標(biāo)進(jìn)行主成分分析（principal component analysis，PCA）和因子分析，降低因素維度從而客觀的評(píng)價(jià)3 個(gè)品種的顆粒流動(dòng)性，下文用簡稱GFJ-K、SYP-K、XZK-K 分別表示GFJ、SYP、XZK 的顆粒。

2.3.1 PCA PCA 是通過線性組合將多個(gè)原變量的信息歸納為幾個(gè)主成分，在保證原始數(shù)據(jù)丟失較小的情況下找出貢獻(xiàn)率最大的主成分，即找出原始數(shù)據(jù)中的真實(shí)信號(hào)。本研究將顆粒的Pf、Span、SSA、UN、α、γ、Cp、IH 共8 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，形成相關(guān)性矩陣，并進(jìn)一步求得矩陣的特征值、相應(yīng)的單位特征向量及累計(jì)貢獻(xiàn)率，見表2，其中主成分1 與主成分2 特征值均大于1，且累積貢獻(xiàn)率達(dá)到90.48%，說明主成分1 和主成分2 可從低維度客觀地反映各因素作為評(píng)價(jià)流動(dòng)性指標(biāo)的質(zhì)量；各主成分的貢獻(xiàn)率將進(jìn)一步用于因子分析。

表2 相關(guān)矩陣的特征分析Table 2 Characteristic analysis of correlation matrix

2.3.2 因子分析 因子分析是把若干個(gè)變量看成由某些公共的因素所制約，并把這些公共因素分解出來的分析方法[16]，目的是找出能解釋多數(shù)原變量的少數(shù)幾個(gè)共性因子。在因子分析之前首先檢驗(yàn)以上8 個(gè)變量是否適用于因子分析，進(jìn)行了KMO 抽樣適合性檢驗(yàn)（Kaiser-Meyer-Olkin measure of sampling adequacy）和巴特利特球形檢驗(yàn)（Bartlett’s test of sphericity approx），結(jié)果如表3 所示，KMO=0.793＞0.5，巴特利特球形檢驗(yàn)中顯著性P＜0.001，表明此8 個(gè)變量的因子分析成立。

表3 KMO 抽樣適合性檢驗(yàn)和巴特利特球形檢驗(yàn)Table 3 KMO measure of sampling adequacy and Bartlett’s test of sphericity approx

根據(jù)PCA 中各主成分的貢獻(xiàn)率進(jìn)行因子分析。各主成分的貢獻(xiàn)率與8 個(gè)主成分的總貢獻(xiàn)率之比為權(quán)重系數(shù)，即第1 主成分的權(quán)重系數(shù)（W）為0.649 9/1=0.649 9，同理可得，第2～8 主成分的權(quán)重系數(shù)分別為0.254 9、0.054 3、0.019 5、0.010 5、0.006 8、0.003 8、0.000 4。

通過SPSS 因子分析可得到各個(gè)樣品在每個(gè)主成分上的得分（S），再將各個(gè)樣品在每個(gè)主成分的得分S與權(quán)重系數(shù)W的乘積F相加，進(jìn)而可以計(jì)算得出主成分的綜合因子得分（total factor scores，TFS）[17]，即TFS=F1+F2+…+F8，結(jié)果見表4。有相關(guān)研究表明[18]，TFS 值與中藥粉體流動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)，即TFS 越小，粉體的流動(dòng)性越好，對(duì)各品種TFS 作排序處理后可以看出，GFJ-K 的15 個(gè)批次的流動(dòng)性TFS 波動(dòng)范圍為0.124 4～1.378 5，其中有13 個(gè)批次的TFS 大于0.5，說明GFJ-K 整體流動(dòng)性較差；SYP-K 的流動(dòng)性TFS 波動(dòng)范圍為-0.481 5～0.432 2；XZK-K 的流動(dòng)性TFS 波動(dòng)范圍為-1.120 8～-0.574 1。整體來看品種間顆粒流動(dòng)性差異明顯，其中XZK-K 流動(dòng)性最好，GFJ-K 流動(dòng)性最差；從TFS波動(dòng)范圍寬度分析，GFJ-K 約為1.25，SYP-K 約為0.91，XZK-K 約為1.07，以此作為顆粒流動(dòng)性的批次間一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)來看，SYP-K 的一致性最優(yōu)，GFJ-K 的一致性較差。該結(jié)果相對(duì)客觀且明確的反映了各批次間及品種間顆粒流動(dòng)性的差異，同時(shí)也為下一步模型構(gòu)建提供了數(shù)據(jù)支持。

表4 總因子得分結(jié)果Table 4 Total factor score results

2.4 粉末關(guān)鍵物性參數(shù)與顆粒流動(dòng)性的OPLS-DA模型構(gòu)建

為了快速便捷的篩選出多品種粉末影響顆粒流動(dòng)性的關(guān)鍵物性參數(shù)，本研究采用多變量統(tǒng)計(jì)建模方法，從探索共性技術(shù)角度出發(fā)，建立多品種水-醇雙提工藝下粉末的物理性質(zhì)對(duì)顆粒流動(dòng)性影響的OPLS-DA 模型。模型數(shù)據(jù)來源于上述實(shí)驗(yàn)測定的3個(gè)品種的45 個(gè)批次，以粉末的18 個(gè)物理性質(zhì)指標(biāo)為自變量，以所統(tǒng)計(jì)的顆粒流動(dòng)性評(píng)價(jià)的總因子得分TFS 為因變量，進(jìn)行“粉末-顆粒”O(jiān)PLS-DA。

2.4.1 關(guān)鍵物性參數(shù)篩選及辨識(shí) 采用SIMCA 14.1（瑞典Umetrics 公司）進(jìn)行關(guān)鍵物性參數(shù)篩選和辨識(shí)。以品種作為分組依據(jù)，GFJ 作為第1 組，SYP 作為第2 組，XZK 作為第3 組，潛變量因子數(shù)設(shè)定為2，采用模型校正決定系數(shù)R2X、預(yù)測決定系數(shù)R2Y和交叉驗(yàn)證決定系數(shù)Q2評(píng)價(jià)模型質(zhì)量，其中，校正決定系數(shù)表示模型累積解釋自變量的能力，預(yù)測決定系數(shù)表示模型累積解釋因變量的能力，交叉驗(yàn)證決定系數(shù)表示模型通過交叉驗(yàn)證后的預(yù)測能力[20]。初始模型結(jié)果顯示R2X為0.963，R2Y為0.947，Q2為0.909＞0.5 表示模型擬合效果較好，預(yù)測性能較高。

進(jìn)一步采用變量投影重要性（variable importance in the projection，VIP）指數(shù)評(píng)價(jià)各變量的重要程度，由VIP 值排序圖（圖2）可知H、HR、UN、SSA 的VIP 值均大于1，且相關(guān)回歸系數(shù)顯示HR、H、UN、SSA 及D10大于0.2，說明這4 個(gè)變量對(duì)模型貢獻(xiàn)程度較大。

圖2 初始模型變量投影重要性 (VIP 值) 排序Fig.2 Initial model variable importance in projection (VIP value) ordination plot

為了檢驗(yàn)各變量之間的相互作用，運(yùn)用SPSS 24軟件進(jìn)行了共線性診斷，以方差膨脹因子（varianceinflation factor，VIF）評(píng)價(jià)上述18 個(gè)變量之間的共線性，結(jié)果見表5，其中D60和width 的容差過小、VIF 值過大被排除。有研究表明[19]，VIF＜10 表示各指標(biāo)間共線程度較弱；VIF 在10～100 表明共線性較強(qiáng)；VIF＞100 表明存在嚴(yán)重多重共線性。經(jīng)分析可知，18 個(gè)變量中只有α和HR 的VIF 小于10，其余變量之間多重共線性嚴(yán)重。

表5 初始模型的變量共線性診斷Table 5 Variable collinearity diagnosis of initial model

為了刪減冗余信息以減弱變量間的共線性，同時(shí)提高模型預(yù)測能力，按照自變量的VIP 值從小到大的順序，逐步刪減變量并重新建立OPLS-DA 模型。將每個(gè)模型所對(duì)應(yīng)的R2X、R2Y、Q2進(jìn)行記錄，結(jié)果見圖3。由圖3 可知，隨著自變量數(shù)目的減少，模型的預(yù)測性能整體呈先上升后下降趨勢。以span、D10、SSA、UN、H、HR 等6 個(gè)變量與顆粒的TFS再次構(gòu)建OPLS-DA 模型，此時(shí)模型中R2X為0.998、R2Y為0.940、Q2為0.928，模型綜合性能達(dá)到最高；VIP＞1 的變量有H、UN、SSA、HR（表6），此結(jié)果與初始模型一致，表示對(duì)少數(shù)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行控制仍然能夠得到較好的預(yù)測模型；優(yōu)化模型的共線性診斷結(jié)果顯示，共線性較弱（VIF＜10）的變量有HR、H、span，而UN、D10、SSA 的VIF 顯著降低，模型變量間交互影響作用較小。圖4 顯示，VIP 值大于1 的4 個(gè)變量均與因變量顆粒流動(dòng)性成負(fù)相關(guān)。

表6 優(yōu)化模型的變量投影重要性 (VIP 值) 與變量共線性診斷 (VIF 值)Table 6 Variable projection importance (VIP value) and variable collinearity diagnosis (VIF value) of optimization model

圖3 自變量數(shù)遞減的模型R2X、R2Y、Q2 趨勢圖Fig.3 Trend chart of R2X,R2Y,Q2 models with decreasing independent variables

圖4 優(yōu)化后自變量與顆粒流動(dòng)性回歸系數(shù)圖Fig.4 Regression coefficient diagram of independent variable and particle fluidity after optimization

綜上所述，粉末的H、UN、SSA、HR 是影響3 個(gè)品種顆粒流動(dòng)性的關(guān)鍵物性參數(shù)，其中H、HR表征粉末的穩(wěn)定性，UN 可表征粉末均一性，SSA 表征粉末的可壓性，此結(jié)果與“2.2”項(xiàng)中所呈現(xiàn)的現(xiàn)象相對(duì)應(yīng)，即粉末各批次間存在顯著差異的物理指標(biāo)部分會(huì)影響顆粒流動(dòng)性，但并非全部會(huì)造成影響，比如雷達(dá)圖中所展示的3 個(gè)品種均具有明顯差異的指標(biāo)span，其在模型中的VIP 值小于1，表明其對(duì)模型貢獻(xiàn)程度較小，即對(duì)顆粒流動(dòng)性的影響較小。簡而言之，OPLS-DA 模型的構(gòu)建從科學(xué)的角度分析辨識(shí)了影響顆粒流動(dòng)性的粉末關(guān)鍵物性參數(shù)為H、UN、SSA、HR。

2.4.2 模型驗(yàn)證 為了驗(yàn)證模型的有效性，將樣本分組標(biāo)記打亂后進(jìn)行200 次隨機(jī)置換檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)隨機(jī)打亂后模型的Q2為0.683 小于分組優(yōu)化后模型Q2的0.928，表明該模型可靠性較高；置換檢驗(yàn)圖（圖5）中R2和Q2回歸線斜率為正，Q2在Y軸上的截距小于0，表明模型不存在過度擬合。綜上所述該模型有效可靠。

圖5 置換檢驗(yàn)圖Fig.5 Permutation test plot

3 討論

中藥粉末和顆粒是影響制劑質(zhì)量的重要中間體。本實(shí)驗(yàn)以實(shí)際生產(chǎn)中水-醇雙提工藝下的GZJ、SYP、XZK 3 個(gè)品種的粉末物理性質(zhì)對(duì)顆粒流動(dòng)性的影響為研究方向，進(jìn)行了3 個(gè)方面的研究。首先，通過物理指紋圖譜和Pearson 相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)了粉末批次間質(zhì)量一致性，結(jié)果顯示SYP-F 13、14、15 號(hào)樣品嚴(yán)重偏離整體，批次間存在一定質(zhì)量差異，GFJ-F 和XZK-F 的質(zhì)量一致性相對(duì)較好；其次，采用主成分分析和因子分析評(píng)價(jià)了顆粒的流動(dòng)性，并計(jì)算得出顆粒流動(dòng)性總因子得分TFS，結(jié)果顯示流動(dòng)性XZK-K 優(yōu)于SYP-K 再優(yōu)于GFJ-K，一致性方面SYP-K 優(yōu)于XZK-K 再優(yōu)于GFJ-K；最后，構(gòu)建了多品種中間體的OPLS-DA 模型，辨識(shí)出影響顆粒流動(dòng)性的粉末關(guān)鍵物性參數(shù)為H、UN、SSA 和HR，置換檢驗(yàn)結(jié)果表明模型有效可靠。

該4 個(gè)指標(biāo)與顆粒流動(dòng)性的回歸系數(shù)均為負(fù)值，即與顆粒流動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)。一般來說，在對(duì)某一種粉體物料其本身的流動(dòng)性分析中，SSA 越大吸濕性越強(qiáng)，同時(shí)粉體粒子的相互接觸面積增多，表面摩擦力增大，從而導(dǎo)致流動(dòng)性變差；H、HR 的增大導(dǎo)致粒子表面的黏附作用增強(qiáng)而影響流動(dòng)性，有研究發(fā)現(xiàn)HR 在一定范圍內(nèi)對(duì)流動(dòng)性的影響呈負(fù)相關(guān)，低于一定的限度則會(huì)造成粒子之間靜電引力作用增強(qiáng)從而降低流動(dòng)性[21]；UN 越接近于1，粒度分布越均勻，流動(dòng)性越好。而本文中的粉末與顆粒為兩種不同中間體，同時(shí)顆粒的流動(dòng)性本身在一定程度上受到制粒過程的影響，因此后續(xù)研究在增加品種和樣本量對(duì)關(guān)鍵物性參數(shù)辨識(shí)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，將結(jié)合制粒工藝參數(shù)構(gòu)建粉末物性參數(shù)-制粒工藝-顆粒流動(dòng)性的預(yù)測分析模型，以期為提高生產(chǎn)過程中工藝技術(shù)改善效率和過程質(zhì)量控制智能化提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突