超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療肝癌的療效

彭紅艷， 余松遠(yuǎn)， 李蕾， 賀飛， 金婷

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及惡性程度均居高不下，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。以往手術(shù)切除是治療肝癌的首選治療方法，然而原發(fā)性肝癌起病隱匿、進(jìn)展迅速及早期診斷較困難，大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)到中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，微波及射頻消融治療、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、分子靶向及免疫治療等一些新型治療方法成為如今研究的熱點(diǎn)。本文通過評(píng)價(jià)超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合分子靶向藥物阿帕替尼對(duì)中晚期肝癌患者的療效，旨在探討其應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2017年12月至2019年1月在我院確診為中晚期原發(fā)性肝癌的患者46例，其中男38例，女8例，平均年齡(54.6±6.3)歲，病灶直徑2.1～8.7 cm，平均(5.2±1.5) cm，所有患者腫瘤個(gè)數(shù)均≥3個(gè)，共164個(gè)。將46例患者分為微波消融組與微波消融聯(lián)合阿帕替尼組(聯(lián)合組)，每組各23例，兩組患者微波消融次數(shù)均為2～5次；兩組患者的年齡、性別、巴塞羅那(BCLC)分期、肝功能Child分級(jí)、KPS評(píng)分、病灶直徑及微波消融次數(shù)等基本資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT及病理學(xué)證實(shí)為中晚期肝細(xì)胞癌，且BCLC分期為B期或C期，肝功能為Child A、B級(jí)，KPS≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥ 3個(gè)月；②心、肺、腎等主要器官功能良好；③患者無法接受或拒絕外科手術(shù)切除治療；④患者術(shù)前未接受其他治療，且自愿加入該項(xiàng)研究，依從性好，治療前均簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者易產(chǎn)生相對(duì)嚴(yán)重的凝血障礙；②有高血壓且藥物療法無法達(dá)到正常狀態(tài)(收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg)，患有冠心病、心律失常及心功能不全等；③有急性感染需行抗生素治療者。該項(xiàng)研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組患者基本資料的比較

2.儀器與方法

所有患者完善術(shù)前檢查，采用日立Arietta 70超聲診斷儀，選擇探頭頻率2.5～5.0 MHz，配置低機(jī)械指數(shù)(0.08)，手術(shù)前通過常規(guī)超聲觀察肝臟狀態(tài)，確認(rèn)實(shí)際病灶的大小、數(shù)目、位置與毗鄰關(guān)系，針對(duì)觀察對(duì)象行超聲造影檢查，在造影模式下，采用0.9%氯化鈉注射液(5 mL)稀釋造影劑(Bracco SonoVue)并振勻。患者靜脈內(nèi)快速團(tuán)注造影劑1.5 mL，生理鹽水沖管，并同步動(dòng)態(tài)記錄超聲造影圖像。通過造影明確病灶準(zhǔn)確的范圍、周圍有無大血管及重要器官，并選擇合適的確定穿刺點(diǎn)及穿刺路徑。術(shù)中采用靜脈清醒鎮(zhèn)靜麻醉，利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉，行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融(采用南京康友KY 2000型水冷微波消融治療儀，發(fā)射微波頻率為2450 MHz，輸出功率0～100 W，消融針直徑1.9 mm，前極長(zhǎng)度11 mm)，按瘤體形狀采用單點(diǎn)或多點(diǎn)消融，盡可能多面穿刺消融超過瘤體邊緣0.5～1.0 cm。消融完畢后緩慢退針并逐步凝固針道，在肝包膜停頓10 s待凝固后再拔針。聯(lián)合組患者在手術(shù)前一周攝入阿帕替尼(恒瑞)，單日攝入250 mg/片，觀察階段每日攝入一次。所有患者均在治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月對(duì)病灶進(jìn)行觀察并搜集資料，所有患者不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，無嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。造影前及微波消融術(shù)前患者均簽署知情同意書。

參照改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)[2]制定腫瘤的療效評(píng)價(jià)指標(biāo):完全緩解(complete response，CR)，即所有瘤體均無造影劑增強(qiáng)(圖1)；部分緩解(partial response,PR),造影劑增強(qiáng)的瘤體直徑總和縮小不低于30%(圖2)；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)，縮小范圍小于PR標(biāo)準(zhǔn)，且增長(zhǎng)幅度也小于PD；疾病進(jìn)展(progressire disease，PD)，造影劑增強(qiáng)的瘤體直徑比原始瘤體>20%，或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總數(shù)×100%，疾病控制率(disease complete response，DCR)=(CR+PR+DD)/總數(shù)×100%；無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)，即治療到疾病進(jìn)展確定或死亡的節(jié)點(diǎn)。

圖1 肝癌患者。a)患者術(shù)前超聲造影示腫瘤呈高增強(qiáng)(箭)；b)隨訪第6個(gè)月超聲造影示腫瘤消融完全，呈“無增強(qiáng)區(qū)”(箭)， 評(píng)價(jià)為CR。 圖2 肝癌患者。a)患者術(shù)前超聲造影示腫瘤呈高增強(qiáng)(箭)；b)隨訪第9個(gè)月超聲造影示腫瘤大部分呈“無增強(qiáng)區(qū)”，周邊部分呈“高增強(qiáng)”(箭)，評(píng)價(jià)為PR。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

消融組和聯(lián)合組的甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)在治療后3、6個(gè)月均明顯降低，與治療前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組之間的AFP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后9個(gè)月和12個(gè)月，聯(lián)合組的AFP值明顯低于消融組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者不同時(shí)間段AFP值的比較 (ng/mL)

治療后3個(gè)月及6個(gè)月，消融組與聯(lián)合組患者的ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月聯(lián)合組的DCR優(yōu)于消融組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后9個(gè)月和12個(gè)月，聯(lián)合組的ORR、DCR均明顯優(yōu)于消融組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組的PFS高于消融組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.224，P<0.05，表3)。消融組與聯(lián)合組不同時(shí)間段的同一時(shí)期瘤體大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者瘤體造影增強(qiáng)范圍術(shù)后不同時(shí)間段與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月，兩組相同時(shí)間段瘤體造影增強(qiáng)范圍差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后12個(gè)月聯(lián)合組的造影增強(qiáng)范圍小于消融組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值=4.99，P=0.31，表4)。

表3 兩組患者不同時(shí)間段的ORR和DCR比較

表4 兩組患者不同時(shí)間段的病灶大小及造影增強(qiáng)范圍比較 (cm)

討 論

肝癌的危害和治療一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)，尤其對(duì)于BCLC分期為B期或C期的中晚期肝癌患者，常表現(xiàn)為多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)，伴或不伴血管侵犯和轉(zhuǎn)移，常常會(huì)失去最佳手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，需要多學(xué)科協(xié)作制定合適的個(gè)體化治療方案。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，微波消融、射頻消融、無水乙醇治療、TACE、放化療、分子靶向治療、免疫治療等非手術(shù)治療已成為臨床醫(yī)生和患者的首選[3，4]。然而，任何一種非手術(shù)治療方式既有它的優(yōu)勢(shì)，也有它的局限性，如何尋找一種安全有效的聯(lián)合治療中晚期肝癌患者的治療方法仍然非常有價(jià)值。

微波消融能在短時(shí)間內(nèi)使溫度迅速在瘤體內(nèi)升高，細(xì)胞受熱凝固變性壞死，并可以中斷滋養(yǎng)瘤體的動(dòng)脈供血系統(tǒng)，導(dǎo)致不可逆的腫瘤壞死，微波消融因可以多次對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行移動(dòng)式消融，逐塊毀損，且手術(shù)時(shí)間短，消融體積大，是臨床上常用的中晚期肝癌治療方法之一[5]。

原發(fā)性肝癌中單發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤6 cm，或者多發(fā)≤4枚，在位置適宜的情況下，Child A或B級(jí)可以考慮選定熱消融療法[6]；對(duì)于較大的病灶是否采用消融治療目前尚存在一些爭(zhēng)議，根據(jù)2022年版原發(fā)性肝癌診療指南[7]，對(duì)于不適合手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤患者根據(jù)病情可采用多種方式聯(lián)合治療。本研究中多數(shù)是中晚期肝癌患者，平均直徑5 cm左右，基本符合指南要求，但是個(gè)別患者病灶直徑偏大，我們選擇了多點(diǎn)多次消融方式。目前對(duì)于大肝癌的消融也有報(bào)道，一般行姑息性治療，但要注重對(duì)腫瘤周邊區(qū)的消融和腫瘤內(nèi)部滋養(yǎng)血管的凝固[8]。

本研究通過觀察微波消融治療中晚期肝癌患者，發(fā)現(xiàn)治療后早期AFP明顯下降，并且在早期對(duì)中晚期肝癌患者的客觀緩解率和疾病控制率也有積極作用，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致[9]。但對(duì)于中晚期肝癌患者來說，因腫瘤的大小、數(shù)量及患者耐受程度等原因往往不能一次性達(dá)到根治性治療，且肝臟具有雙重血運(yùn)，腫瘤極易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，本研究結(jié)果也表明了后期因肝癌的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，AFP又呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。因此，減少腫瘤的血供，盡可能保證腫瘤消融壞死，是治療腫瘤、減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵之一。由此可見,作用于血管生成的分子靶向藥物的聯(lián)合輔助治療也會(huì)越來越被人們關(guān)注[10]。

腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的核心，即滋養(yǎng)血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，其和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路有著非常密切的傳導(dǎo)關(guān)系[11-13]。相關(guān)報(bào)道指出，VEGFR-2與肝癌的產(chǎn)生、進(jìn)展息息相關(guān)[13]，阿帕替尼是具有高選擇性的抑制劑，能減少腫瘤內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，為晚期肝癌患者的治療發(fā)揮了重要作用[14]。本研究通過觀察微波消融聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，發(fā)現(xiàn)可明顯降低患者AFP，且聯(lián)合治療與單純微波消融相比更能有效延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期；本研究結(jié)果表明微波消融聯(lián)合阿帕替尼可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，有效改善中晚期肝癌患者的生存期限和預(yù)后，筆者分析微波消融聯(lián)合阿帕替尼治療時(shí)，因微波熱消融原理可增加腫瘤細(xì)胞的通透性，促進(jìn)藥物的吸收并保持藥效，進(jìn)而增強(qiáng)靶向藥物的抗腫瘤作用，同時(shí)因微波對(duì)組織的凝固止血作用，治療期間不需要對(duì)阿帕替尼進(jìn)行停藥,而且微波消融可提高機(jī)體免疫力[4]，增加患者對(duì)阿帕替尼的耐受性。其次，阿帕替尼可降低腫瘤毛細(xì)血管密度，降低腫瘤內(nèi)部和周圍血流的冷卻作用從而提高微波熱消融效率。

有研究報(bào)道阿帕替尼有手足綜合征、高血壓、蛋白尿等副作用，導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)患者難以耐受，且晚期肝癌患者多伴有肝硬化，肝臟儲(chǔ)備功能差，對(duì)正常劑量阿帕替尼的耐受性差[15]；因此筆者嘗試應(yīng)用小劑量阿帕替尼聯(lián)合治療中晚期肝癌患者，在達(dá)到預(yù)期療效的同時(shí)盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究的局限性：本研究采用超聲造影觀察病灶大小及病灶內(nèi)血流灌注，除了超聲造影以外，還有其他一些影像學(xué)方法如增強(qiáng)CT、多參數(shù)MRI等，本研究只采用了超聲造影，單一的超聲造影技術(shù)在評(píng)價(jià)病灶大小和血流灌注上存在一定局限性，在今后的研究中我們要綜合應(yīng)用上述方法，包括增強(qiáng)CT和多參數(shù)MRI技術(shù)，比較各自的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。一般來說微波消融操作完成后往往在消融區(qū)邊緣可見平滑的連續(xù)環(huán)狀樣增強(qiáng)，考慮是病灶周邊的充血反應(yīng)帶，動(dòng)脈期消融灶周邊的高增強(qiáng)帶會(huì)影響對(duì)消融灶周邊殘留部分的觀察，但充血反應(yīng)帶一般在1個(gè)月左右消失[16]。因此，在應(yīng)用超聲造影評(píng)估消融后腫瘤大小時(shí)必須注意消融后時(shí)間對(duì)灌注區(qū)域大小的影響，所有病灶需在微波消融后1個(gè)月再次行超聲造影判斷病灶局部療效[17]。

超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高患者客觀緩解率和疾病控制率，延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期；能有效控制中晚期肝癌患者的疾病進(jìn)展，改善其生存期限和預(yù)后，療效較為明顯，值得臨床應(yīng)用和推廣。