組織運動瓣環(huán)位移與二維斑點追蹤成像技術(shù)監(jiān)測乳腺癌化療后心臟毒性的有效性及對比研究

王 琳，狄秀華，湯雪璐，劉以林，王冬曉

山東省聊城市人民醫(yī)院心臟彩超室，山東 聊城252000

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，輔助化療可顯著提高患者的生存率。蒽環(huán)類藥物（anthracycline，ANT）是最常用的化療藥物，但其不良反應(yīng)較大，其中最嚴(yán)重的是心臟毒性。化療藥物引起的心臟毒性也稱為癌癥治療相關(guān)心功能障礙（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD），已成為影響癌癥病死率的相關(guān)因素［1］，因此臨床上需連續(xù)監(jiān)測心臟收縮功能。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是常規(guī)評價心功能的主要指標(biāo)，最常用的定量方法是雙平面Simpson’s 法。以往化療劑量及方案均根據(jù)LVEF 的變化進(jìn)行調(diào)整，但由于心臟儲備功能強(qiáng)大，低劑量ANT 導(dǎo)致早期心臟損傷，尤其是亞臨床損傷時，LVEF并不敏感，當(dāng)LVEF 開始下降時，心肌已出現(xiàn)不可逆損傷［2-3］。因此，在乳腺癌化療期間須快速、便捷、準(zhǔn)確地監(jiān)測心肌損傷，以早期發(fā)現(xiàn)并及時治療。本研究旨在探討組織運動瓣環(huán)位移（tissue motionannular displacement，TMAD）與二維斑點追蹤成像（2D speckle tracking technology，2D-STI）技術(shù)在乳腺癌使用ANT治療過程中，能否早期更方便、敏感、快捷地監(jiān)測其心臟毒性，為心臟安全問題積累臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2021 年2 月我院診斷為乳腺癌的患者40 例，均為女性；年齡22～67 歲，平均（40.24±12.57）歲?；颊呔邮芑瘜W(xué)治療，包括新輔助化療、術(shù)后輔助化療或姑息治療。本研究為前瞻性研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：20200021），患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①首次組織病理學(xué)診斷為乳腺癌，且無其他惡性腫瘤及放化療病史；②血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及超聲心動圖均正常者；③計劃行以ANT為主的6 個周期的化療（單次劑量75～80 mg/m2）；④預(yù)計生存時間＞6 個月；⑤依從性好，自愿接受隨訪者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①化療同時接受內(nèi)分泌治療、靶向治療及輔助放療者；②嚴(yán)重心臟病者（心力衰竭、心肌梗死、持續(xù)性心房顫動、心肌病、心肌炎、嚴(yán)重瓣膜?。?；③高血壓、高脂血癥、糖尿病、慢性腎病、高尿酸血癥；④化療前肌鈣蛋白或心功能異常者；⑤無法獲取清晰超聲心動圖圖像者。

1.3 儀器與方法

患者在化療前基礎(chǔ)狀態(tài)（T0）、第1～5 個化療周期前1 d（T1～T5）及第6 個化療周期結(jié)束后21 d（T6）完成超聲心動圖檢查，并存儲相關(guān)圖像。

選用Philips Epiq7C 型超聲診斷儀，S5-1 探頭，頻率1～3 MHz，調(diào)節(jié)幀頻在50 幀/s 以上，具有Qlab量化分析功能軟件。連接心電圖，患者取左側(cè)臥位行多切面掃查，觀察各心腔結(jié)構(gòu)及心室壁運動情況，存儲左室心尖四腔心、三腔心和二腔心切面及大動脈短軸三切面連續(xù)4 個心動周期圖像，或以DICOM 格式存儲于移動硬盤以便脫機(jī)分析。

1.4 觀察指標(biāo)

常規(guī)超聲心動圖參數(shù)：左房前后徑（LA-ap）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、舒張末期左室后壁厚度（LVPWD）、雙平面Simpson’s法測量的LVEF。2D-STI 相關(guān)參數(shù)：應(yīng)用Qlab 軟件導(dǎo)入左室心尖三腔心、四腔心、兩腔心及大動脈短軸三切面圖像，獲取左室心肌收縮期整體縱向應(yīng)變（LVGLS）、徑向應(yīng)變（LVGRS）、圓周應(yīng)變（LVGCS）。TMAD 相關(guān)參數(shù)：打開Qlab 分析軟件，導(dǎo)入左室心尖四腔心切面的二維圖像，進(jìn)入TMAD 模式，分別在左室心尖四腔心切面左室間隔側(cè)、側(cè)壁側(cè)放置2 個固定點，在心尖部位略高于心內(nèi)膜表面處放置固定點；另于左室心尖兩腔心切面左室前壁側(cè)、下壁側(cè)的二尖瓣環(huán)處放置2 個固定點，在心尖部位略高于心內(nèi)膜表面處放置固定點。分別應(yīng)用TMAD 軟件獲取二尖瓣間隔瓣環(huán)位移（TMAD-sep）、二尖瓣側(cè)壁瓣環(huán)位移（TMAD-lat）、二尖瓣環(huán)室間隔-側(cè)壁點連線中點位移（TMAD1-midpt）、二尖瓣環(huán)室間隔-側(cè)壁點連線中點位移占左室長徑百分比（TMAD1-midpt%）、二尖瓣前壁瓣環(huán)位移（TMAD-ant）、二尖瓣下壁瓣環(huán)位移（TMAD-inf）、二尖瓣環(huán)前壁-下壁點連線中點位移（TMAD2-midpt）、二尖瓣環(huán)前壁-下壁點連線中點位移占左室長徑百分比（TMAD2-midpt%）。以上所有測值均連續(xù)測量3 次，取平均值（圖1）。

圖1 乳腺癌患者化療后心臟超聲心動圖參數(shù)處理圖像 注：患者，女，40 歲。圖1a～1c 為T0、T2、T4 周期左室整體縱向應(yīng)變牛眼圖；圖1d～1f 為T0、T2、T4 周期二尖瓣間隔瓣環(huán)位移（TMAD-sep）、二尖瓣側(cè)壁瓣環(huán)位移（TMAD-lat）、二尖瓣環(huán)室間隔-側(cè)壁點連線中點位移（TMAD1-midpt）、二尖瓣環(huán)室間隔-側(cè)壁點連線中點位移占左室長徑百分比（TMAD1-midpt%）變化曲線

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較行獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料組間比較行方差分析。數(shù)據(jù)采用雙側(cè)檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)（表1）

表1 常規(guī)超聲心動圖測值比較

患者均行7 次檢查（T0～T6），在觀察期間均未出現(xiàn)室壁運動及增厚率異常，始終LVEF≥50%，且LVEF 下降≤10%，亦未出現(xiàn)與心肌損傷相關(guān)的臨床癥狀和體征。

T1～T6的LVEDD、LVESD 與T0相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；LVEF 自T4始較前一周期及T0測值呈下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 2D-STI 參數(shù)（表2）

表2 2D-STI 相關(guān)測值比較（%，）

表2 2D-STI 相關(guān)測值比較（%，）

注：2D-STI，二維斑點追蹤成像；LVGLS，左室整體縱向應(yīng)變；LVGRS，左室整體徑向應(yīng)變；LVGCS，左室整體圓周應(yīng)變。與前一周期比較，aP＜0.05；與T0 比較，bP＜0.05。

觀察期間LVGLS、LVGCS 均為負(fù)向峰值曲線，LVGRS 為正向峰值曲線，曲線的走行基本一致?；熀驦VGLS、LVGCS 與LVGRS 絕對值均呈下降趨勢，且均在T2開始與T0比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其中LVGLS 在T2后每一周期均較前一周期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 TMAD 相關(guān)參數(shù)（表3）

表3 TMAD 相關(guān)參數(shù)測值比較（）

表3 TMAD 相關(guān)參數(shù)測值比較（）

注：TMAD，組織運動瓣環(huán)位移；TMAD-sep，二尖瓣間隔瓣環(huán)位移；TMAD-lat，二尖瓣側(cè)壁瓣環(huán)位移；TMAD1-midpt，二尖瓣環(huán)室間隔-側(cè)壁點連線中點位移；TMAD1-midpt%，二尖瓣環(huán)室間隔-側(cè)壁點連線中點位移占左室長徑百分比；TMAD-inf，二尖瓣下壁瓣環(huán)位移；TMAD-ant，二尖瓣前壁瓣環(huán)位移；TMAD2-midpt，二尖瓣環(huán)前壁-下壁點連線中點位移；TMAD2-midpt%，二尖瓣環(huán)前壁-下壁點連線中點位移占左室長徑百分比。與前一周期比較，aP＜0.05；與T0 比較，bP＜0.05。

觀察期間，TMAD 相關(guān)參數(shù)測值均呈下降趨勢，TMAD-ant、TMAD-inf、TMAD2-midpt、TMAD2-midpt%在T2開始與T0比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），且絕對值變化較明顯。TMAD-lat、TMAD1-midpt、TMAD1-midpt%在T4開始與T0比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），且與前一周期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

近年來，乳腺癌的發(fā)病率逐漸升高，臨床治療多采用手術(shù)聯(lián)合化療。ANT 是乳腺癌患者輔助化療最常用的藥物之一，其嚴(yán)重的不良反應(yīng)是心血管并發(fā)癥，可導(dǎo)致心肌損傷與P53 細(xì)胞凋亡通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，以及活性氧介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。我國使用ANT 治療乳腺癌的劑量相對較低，但累積劑量達(dá)到一定量時亦可產(chǎn)生不可逆性的心肌損害［2］。因此，尋找一種無創(chuàng)且能早期發(fā)現(xiàn)其心臟毒性的檢查方法至關(guān)重要。

2D-STI 為高頻二維灰階圖像，可對心肌組織內(nèi)每個回聲斑點進(jìn)行連續(xù)逐幀追蹤，是評估心肌整體和局部收縮功能的定量評價手段。既往大量研究表明，斑點追蹤技術(shù)在一定程度上能夠早期監(jiān)測心臟毒性［1-6］。但該技術(shù)對圖像質(zhì)量要求高，而乳腺癌術(shù)后化療患者胸壁相對較薄，一定程度上可能影響圖像質(zhì)量，且后臺分析繁瑣，因此臨床實際推廣應(yīng)用有一定困難。TMAD 基于斑點追蹤技術(shù)，可在二維超聲圖像上半自動追蹤二尖瓣環(huán)相對于左室心尖部的運動，由于左室心尖部位置在心動周期中相對穩(wěn)定，二尖瓣環(huán)縱向位移可反映心臟的整體縱向形變，可有效地評價左室收縮功能。TMAD 通過標(biāo)記二尖瓣瓣環(huán)點及參考點即可測量二尖瓣環(huán)位移［7-10］。因此，該技術(shù)受圖像質(zhì)量影響較小，且在實際工作中需存儲的圖像也相對較少，耗時也短，因此可快速、準(zhǔn)確、敏感地反映左室功能的變化。本研究比較2D-STI 與TMAD 技術(shù)動態(tài)監(jiān)測化療前基礎(chǔ)狀態(tài)（T0）及化療期間（T1～T6）多個時間點各參數(shù)的變化，以期早期、準(zhǔn)確、敏感地反映左心室局部及整體的收縮功能變化，目前國內(nèi)外未見此類報道。

本研究表明，常規(guī)超聲技術(shù)在T4（累積劑量300～320 mg/m2）LVEF 有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，而利用2D-STI技術(shù)觀察LVGLS、LVGCS 及LVGRS 均在T2（累積劑量150～160 mg/m2）出現(xiàn)明顯差異，其中LVGLS 變化較敏感；與文獻(xiàn)［11-12］報道相符。

本研究中，T0～T6的TMAD 相關(guān)參數(shù)測值均呈下降趨勢，TMAD-ant、TMAD-inf、TMAD2-midpt、TMAD2-midpt%在T2開始與T0相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且絕對值變化較明顯，其中TMAD2-midpt%在觀察期間變化相對較敏感，提示利用TMAD 能更早期發(fā)現(xiàn)心肌 損 傷；TMAD-lat、TMAD1-midpt、TMAD1-midpt%等指標(biāo)的變化相對較晚，在T4出現(xiàn)明顯變化，是否與左心室前壁或下壁單一冠脈供血及左室壁心肌走行有關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實。

本研究尚存在一定局限性：樣本量相對較小，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實；未對TMAD 與2D-STI 具體指標(biāo)的變化行相關(guān)性分析；缺乏對患者化療后的長期隨訪，以評價ANT 的慢性及遲發(fā)性心臟毒性。

綜上所述，2D-STI 及TMAD 技術(shù)均可在早期發(fā)現(xiàn)ANT 導(dǎo)致的心臟毒性，其中LVGLS 與TMAD2-midpt%是評價低劑量ANT 治療過程中最敏感的指標(biāo)，能夠早期發(fā)現(xiàn)心肌力學(xué)的變化；但考慮臨床實際操作的可行性，TMAD 技術(shù)有望成為評價早期心肌損傷更優(yōu)的選擇，以指導(dǎo)早期臨床用藥，避免嚴(yán)重CTRCD 的發(fā)生。