基于fMRI 的針刺腦效應文獻計量學分析

高山山，孫繼飛，馬 躍，郭春蕾，羅 屹，陳慶燕，劉 勇，劉 波，方繼良

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院放射科，北京 100053；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院磁共振科，四川 瀘州 646000；3.廣東省中醫(yī)院放射科，廣東 廣州510120

針刺作為中醫(yī)非藥物療法的主要技術，療效明確，且不良反應小。自1979 年WHO 宣布針刺可治療43 種疾病后，針刺療法逐漸得到廣泛認可。據(jù)WHO 2019 年統(tǒng)計，已有103 個國家認可使用針刺療法，其中18 個已將針刺療法納入醫(yī)保體系。針刺作用機制一直是臨床關注的重點。20 世紀90 年代末哈佛大學學者報道，使用fMRI 可觀察到針刺合谷穴和足三里穴實時的腦功能影像改變［1］，此后，fMRI技術因其無創(chuàng)、客觀、可定量分析的特點越來越為研究者所重視。本研究采用文獻計量學的分析方法，統(tǒng)計分析近5 年基于fMRI 的針刺治療腦效應研究，從而為后續(xù)的針刺fMRI 研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索2017 年1 月1 日至2022 年1 月1 日發(fā)表在PubMed 數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的學術期刊文獻。

Pubmed 數(shù)據(jù)庫以“Acupuncture” ［Mesh］ OR“Acupuncture Therapy” ［Mesh］ OR “Acupuncture，Ear” ［Mesh］ OR “Acupuncture Points” ［Mesh］ OR“Acupuncture Analgesia” ［Mesh］ OR “Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation” OR “Vagus Nerve Stimulation” AND “Magnetic Resonance Imaging”［Mesh］ OR “fMRI” ［Text Word］為檢索詞進行主題詞與關鍵詞的檢索，僅限英文發(fā)表。中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫以“主題=同義詞擴展（針刺）OR 主題=同義詞擴展（耳穴）OR 主題=同義詞擴展（迷走神經(jīng)刺激）AND 主題=同義詞擴展（fMRI）OR（題名=同義詞擴展（針刺）OR 題名=同義詞擴展（耳穴）OR 題名=同義詞擴展（迷走神經(jīng)刺激）OR 題名=同義詞擴展（fMRI）AND 發(fā)表時間Between（2017-01-01，2021-12-31）（模糊匹配）”進行模糊檢索。

1.2 文獻篩選

①納入標準：研究對象為人類；使用針刺療法為唯一觀察變量（包含手針、電針、耳針、激光針、穴位埋線、經(jīng)皮穴位電刺激等）；研究手段需包含基于BOLD 成像的fMRI；研究內容為腦效應機制。英文文獻需被SCI 收錄。

②排除標準：研究對象為動物；干預方式為灸法、拔罐、推拿等非針刺方法；文獻類型為個案報道、個人經(jīng)驗總結、臨床研究方案、綜述、薈萃分析、系統(tǒng)評價等非原始或非臨床研究類文獻；學位論文、會議論文；不能獲取全文、信息不全、重復發(fā)表的文章。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取

文獻信息提取條目包括：文獻基本信息（發(fā)表時間、通信作者國籍和單位、受資助情況）、研究主題（穴位特異性、針刺治療的腦效應、影響針刺效果的因素、其他；疾病種類）、研究設計（針刺操作形式、納入對象類型和樣本量、試驗設計和分析方法）。

2 結果

以上述檢索方法檢索到英文文獻221 篇，中文文獻322 篇；經(jīng)上述標準納入、排除后，共納入文獻117 篇，其中英文文獻37 篇，中文文獻80 篇。

2.1 文獻基本信息

2017—2021 年間，使用fMRI 探索針刺腦效應的研究整體呈上升趨勢，且于2021 年達到高峰（圖1）。37 篇英文文獻中，以我國學者發(fā)表數(shù)量最多（23 篇），其次為美國（12 篇），日本、德國各1 篇；美國主要以馬薩諸塞州查爾斯頓哈佛醫(yī)學院開展此類研究（7 篇），12 篇中主要以孔健開展此類研究10 篇。我國開展此類研究的各研究機構和單位主要是黑龍江中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院（23 篇）、廣州中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院（13 篇）、中國中醫(yī)科學院（9 篇）、上海中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院（9 篇）、北京中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院（7 篇）、成都中醫(yī)藥大學（6 篇）。英文文獻均有2 項以上基金支持，中文文獻中僅5 篇無基金支持，其余均有基金支持。117 篇文獻中，排名前3 位的資金來源分別是我國國家自然科學基金（33 篇）、國家重點研發(fā)計劃（9 篇）、黑龍江省自然科學基金（8 篇）。

圖1 2017—2021 年中英文發(fā)表基于fMRI 的針刺腦效應文獻數(shù)量應文獻涉及的疾病種類

2.2 研究主題

納入的文獻按研究主題可分為針刺治療的腦效應研究（96 篇）、經(jīng)穴特異性研究（84 篇）、影響針刺效果的因素研究（15 篇）和其他研究（5 篇）4 類。針刺治療的腦效應研究文獻中，除30 篇僅以健康人為研究對象外，余87 篇中研究中風的文獻最多（22 篇），其次為偏頭痛（15 篇），再次為失眠（9 篇），具體包含疾病情況見圖2。經(jīng)穴特異性研究中，單穴位研究18 篇，組合穴位研究66 篇。納入的研究中影響針刺效果因素的研究有性別（3 篇）、呼吸（1 篇）、年齡（3 篇）、針刺形式（4 篇）、意念（2 篇）、刺激頻率（2 篇）。

圖2 2017—2021 年中英文發(fā)表基于fMRI 的針刺腦效

2.3 研究設計

2.3.1 針刺操作的形式 納入的117 篇文獻中，頭針3 篇，腹針2 篇，耳刺激16 篇，余96 篇均為體針。就刺激方式而言，使用電針或電刺激32 篇，使用模擬激光針3 篇，余82 篇均為手針。82 篇使用手針的文獻中，12 篇僅以得氣為標準，1 篇使用補法，其余文獻均使用平補平瀉手法。

2.3.2 納入對象的類型和樣本量 117 篇文獻中，87 篇以患者為研究對象，其中22 篇包含健康對照組，65 篇僅以患者為研究對象；30 篇僅以健康人為研究對象。若樣本量以單組樣本量進行統(tǒng)計（同一研究單組樣本量不等者僅以較少者記錄），75 篇樣本量≤20 例，40 篇樣本量21～50 例，2 篇樣本量＞50 例。其中，7 篇文獻總樣本量超過100 例，最大樣本量為198 例。117 篇文獻單組樣本量具體構成情況見圖3。

圖3 2017—2021 年中英文發(fā)表基于fMRI 針刺腦效應文獻的單組樣本量 圖4 2017—2021 年中英文發(fā)表基于fMRI 針刺腦效應文獻的分析方法和使用軟件情況 注：ALFF，低頻振幅；fALFF，比率低頻振幅；SPM，；rs-FC，靜息態(tài)功能連接；ReHo，局部一致性。

2.3.3 試驗設計和分析方法 117 篇文獻中，5 篇使用1.5 T 的MRI 設備，2 篇使用7.0 T 設備，余110 篇均使用3.0 T MRI 設備完成試驗。117 篇中，74 篇采用治療前后靜息態(tài)fMRI 結果對比；43 篇使用任務態(tài)設計中，26 篇為標準模塊設計，12 篇為非重復事件設計，1 篇為事件相關設計，4 篇為混合設計。117 篇文獻中，104 篇使用單一分析方法，其中39 篇使用靜息態(tài)功能連接（rs-FC）分析，19 篇使用低頻振幅（ALFF）進行研究，18 篇使用局部一致性（ReHo）進行分析，8 篇使用SPM 軟件觀察激活腦區(qū)，6 篇使用比率低頻振幅幅度（fALFF）進行分析，14 篇使用其他方法和軟件［圖論2 篇，F(xiàn)SL 軟件3 篇，GLM 模型2 篇，獨立成分分析（ICA）2 篇，典型相關分析（CCA）2 篇］；13 篇使用2 種及以上軟件和分析方法進行研究。納入文獻的具體分析方法及軟件使用情況見圖4。

3 討論

fMRI 利用血液動力學中BOLD 的對比度變化對腦功能活動進行成像［2］，因其無創(chuàng)、可重復、時空分辨力均衡、可定量分析的特點，在大腦功能研究領域被廣泛使用。fMRI 技術按其研究目的，可分為靜息態(tài)和任務態(tài)2 種，其中任務態(tài)又按其設計分為組塊設計和事件相關設計等。fMRI 為針刺手法和穴位特異性等的研究提供了新的中樞效應的科學依據(jù)。

3.1 研究開展基本概況

國內外關于針刺的fMRI 研究均以高校及其附屬單位為主，納入的37 篇英文文獻中，共納入23 篇我國學者的研究；美國12 篇，其中哈佛大學及其麻省總醫(yī)院為主要研究單位，納入9 篇；日本、德國各1 篇，但各單位之間合作較多，跨國合作常見。納入的全部文獻中，僅5 篇中文文獻無基金支持，其余均有省級及以上基金支持。文獻量總體呈年度上升趨勢，并于2021 年達到高峰，表明各國仍重視開展針刺的腦效應研究。

3.2 研究主題和受試者納入

納入文獻的研究主題主要是針刺治療的腦效應研究（96 篇）、經(jīng)穴特異性研究（84 篇）；約71.4%（87 篇）的研究以病理狀態(tài)針刺治療的中樞效應機制為研究目的，成為近年來的主流；僅在健康人身上探索針刺的腦效應成為少數(shù)（30 篇），與以往研究［3］報道不同。這一現(xiàn)象說明針刺治療的有效性已被廣泛承認，但其作用機制仍待探索。研究者們的關注點也從針刺理論的正確性轉到在臨床有效的基礎上對治療機制的探索。在疾病的選擇上，近5 年研究者們以神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙疾?。?-5］和慢性疼痛性疾?。?-7］為主要研究對象，還涉及了慢性心力衰竭、耳鳴、高血壓、哮喘等慢性疾病，這與此類疾病的特點和針刺的臨床優(yōu)勢有關，表明此類研究已更加貼合臨床，以臨床應用和療效為著眼點。就針刺理論而言，在同一針刺操作下，生理狀態(tài)與病理狀態(tài)下的穴位功能對針刺的反應和功用是不同的［8-9］，本研究納入的研究結論與此理論相符，為經(jīng)穴特異性理論提供了依據(jù)。

本研究納入的文獻中，針刺方式包括手針、電針，以及激光針和經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激。激光針是一種無痛感的使用熱激光刺激特定部位或穴位完成針刺過程的療法，其最大的特點是針刺過程中無疼痛感，故可應用于研究針刺療法的安慰劑效應。本研究納入的2 篇文獻考慮了針刺鎮(zhèn)痛的心理效應［10-11］，表明針刺的體感對于慢性疼痛性疾病患者也可起到治療作用，且通過提高患者的心理預期加強療效，這與傳統(tǒng)中醫(yī)理論中要求的“治神”［12-13］不謀而合。此外，耳迷走神經(jīng)電刺激近年來也成為研究使用的熱點方式，被用于多種慢性疾病的輔助治療［14-17］。經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)電刺激的理論基礎為傳統(tǒng)中醫(yī)耳穴理論與現(xiàn)代解剖發(fā)現(xiàn)的耳廓為體表迷走神經(jīng)分布之處的結合，電刺激耳廓達到治療和預防疾病的作用，具有無創(chuàng)、無痛、穩(wěn)定可控的特點；提示后續(xù)針刺腦效應相關研究的開展也可在針刺方式上創(chuàng)新和大膽發(fā)揮。另外，在數(shù)據(jù)采集過程中，使用柔性線圈等也有利于提高數(shù)據(jù)質量［18］，后續(xù)研究也可再進行優(yōu)化。

3.3 研究設計的科學性

納入的117 篇文獻中，65.8%（75/117）的文獻單組樣本量≤20 例，最小單組樣本量5 例，最大單組樣本量99 例，最大總樣本量198 例。根據(jù)研究目不同，使用針刺作為補充治療手法的研究應加入安慰劑對照組，最小樣本量使用單側有效性檢驗設計確定；本研究納入的文獻均未提及樣本量計算，均以臨床實際納入情況進行試驗。就fMRI 的樣本量設計而言，Desmond 等［19］在2002年通過體感干預健康人認知功能的fMRI 試驗證明12 例的單組樣本量可作為fMRI 試驗中的最小樣本量；2009 年羅馬工作組［20］通過一項回顧性研究亦證實了這一結果，并說明若在患者中開展fMRI 研究，應考慮細微病理的平均差異較小，因此需要更大的樣本量以保證統(tǒng)計學意義。因此，建議后續(xù)擬開展此類試驗的研究者們在條件允許的情況下，應考慮個體因素，盡量擴大樣本量。

在靜息態(tài)fMRI 的試驗設計中，任務態(tài)數(shù)據(jù)的采集與靜息態(tài)可能存在穿插，故而應嚴格把握時間點。本研究納入各文獻使用的針刺后采集時間不同，且使用的MRI 設備參數(shù)不同。涉及任務態(tài)的研究中約2/3 使用組塊設計，但因針刺本身具有后效應［21］，此種設計可能對最終結果有干擾，故而數(shù)據(jù)采集的時間點尚需進一步研究和規(guī)范。同時，可開展一些基于中醫(yī)理論本身的時間相關的研究，如經(jīng)穴在不同時辰下的狀態(tài)［22］。在選用的數(shù)據(jù)分析和處理方法中，以功能連接分析方法為多見，且多數(shù)使用單一分析方法，應在后續(xù)研究中采用多種分析方法全面分析研究主題下的腦效應，并結合多模態(tài)MRI 方法開展進一步研究。

綜上所述，近5 年基于靜息態(tài)fMRI 的針刺腦效應機制的研究仍是熱點，其研究對象已由健康人轉向患者，且以神經(jīng)系統(tǒng)和慢性疼痛性疾病為主。但在試驗設計和具體操作上，仍缺乏統(tǒng)一標準和規(guī)范，需改善之處有：①樣本量選擇應盡量擴大，且充分考慮個體差異和生理病理情況的差異；②針刺手法描述時應盡量精確，量化描述；③應充分考慮患者的心理因素與療效的關系，在設計時作為獨立因素考慮；④在任務態(tài)設計中，充分考慮針刺后效應的影響，科學確定數(shù)據(jù)采集時間，并使用多種研究方法，或設計多模態(tài)MRI 方法。