祛痰散結(jié)方治療結(jié)直腸癌術(shù)后患者的療效及對(duì)免疫功能的影響

曾笛，張聰敏，郭金培，楊會(huì)舉

1.鄭州市第七人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州450000

結(jié)直腸癌為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前5位[1]。近年來，我國結(jié)直腸癌的患病率和病死率均呈上升趨勢，且患者逐漸年輕化[2]。目前，對(duì)未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TNM分期Ⅰ～Ⅲ期的早期結(jié)直腸癌患者，外科手術(shù)為主要治療手段。研究顯示，超過2/3的結(jié)直腸癌患者經(jīng)診斷后接受手術(shù)治療，但仍有近半數(shù)患者復(fù)發(fā)[3]。臨床對(duì)分期為Ⅱ～Ⅲ期的結(jié)直腸癌術(shù)后患者常予輔助性化療，以提高生存率。然而由于術(shù)后腸腔結(jié)構(gòu)改變，患者常伴脘腹脹滿、大便溏薄等，加之化療藥物的影響，免疫功能低下，易對(duì)預(yù)后及生存質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[4]。如何在保證手術(shù)療效的同時(shí)緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)仍是臨床亟待解決的難題之一。中醫(yī)在治療結(jié)直腸癌及防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，結(jié)直腸癌病位在腸而病本在脾，脾氣虧虛、氣滯血瘀、邪毒積聚而發(fā)。祛痰散結(jié)方乃筆者根據(jù)《金匱要略》半夏厚樸湯合《校注婦人良方》導(dǎo)痰湯化裁而來，屬中醫(yī)學(xué)消法范疇，具有化痰散結(jié)、清熱解毒、通暢氣血之功。本研究采用祛痰散結(jié)方治療結(jié)直腸癌術(shù)后患者，觀察其療效及對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月－2020年1月鄭州市第七人民醫(yī)院結(jié)直腸癌術(shù)后患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各40例。治療組男25例，女15例；年齡35～70 歲，平均（54.23±5.78）歲；術(shù)后TNM 分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期12例。對(duì)照組男23例，女17例；年齡33～65 歲，平均（52.89±5.61）歲；術(shù)后TNM 分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2018011201）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[6]結(jié)直腸癌相關(guān)診斷，并經(jīng)穿刺活檢、病理組織等檢查確診。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.4 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②于鄭州市第七人民醫(yī)院順利完成結(jié)直腸癌手術(shù)，術(shù)后呈無瘤生存狀態(tài)；③患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①淋巴轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)者；②凝血障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬锩舾姓?；④精神類藥物依賴者?/p>

1.4.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)生嚴(yán)重不良事件等影響相關(guān)常規(guī)診療過程，不宜繼續(xù)接受研究；②死亡；③失訪；④患者因經(jīng)費(fèi)等原因要求終止研究。

1.4.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

林藍(lán)發(fā)現(xiàn)經(jīng)營菜店的那對(duì)夫婦感情真好。那是一個(gè)陽光燦爛的下午，換休的林藍(lán)收拾好房間，洗好了臟衣籃里堆了一周的衣服，然后腦子里想著老公和兒子愛吃的菜，來到樓下的菜店。

①依從性差，未按照規(guī)定用藥；②不符合入選標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入；③未按規(guī)定進(jìn)行隨機(jī)分配；④資料缺失。

1.5 治療方法

對(duì)照組參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》[6]，予靜脈化療、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液等西醫(yī)常規(guī)治療。化療采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）方案：奧沙利鉑（成都長青制藥有限公司，批號(hào)091205）130 mg/m2，d1+卡培他濱（山東安信制藥有限公司，批號(hào)6A001D09）1 250 mg/m2，2次/d，d1～d14。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予祛痰散結(jié)方（法半夏、天南星各15 g，全蝎、茯苓、蜈蚣、黃芪、雞內(nèi)金、山慈菇各12 g，山藥、枳實(shí)、薏苡仁各10 g，炙甘草8 g。鄭州市第七人民醫(yī)院中藥房采購飲片），每日1劑，水煎服，取汁300 mL，早晚分服。2組均以3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程，隨訪1年。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)癥狀評(píng)分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。按照癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計(jì)0、3、6、9分，次癥分別計(jì)0、2、4、6分，評(píng)分越高表明癥狀越重。各項(xiàng)癥狀評(píng)分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于治療前后采集2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測癌胚抗原（CEA）和糖類抗原19-9（CA19-9）水平，采用單向免疫擴(kuò)散法檢測T 細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.6.3 不良反應(yīng)

根據(jù)美國國家癌癥研究所通用的毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）[9]進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，主要包括惡心、嘔吐、肝功能異常、神經(jīng)毒性、腎功能異常、貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。

1.6.4 腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況

2組均于治療后采用門診結(jié)合電話的形式進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例數(shù)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：患者臨床癥狀基本消失，中醫(yī)癥狀積分減少率≥95%；顯效：臨床癥狀顯著改善，70%≤中醫(yī)癥狀積分減少率<95%；有效：臨床癥狀有所緩解，30%≤中醫(yī)癥狀積分減少率<70%；無效：臨床癥狀未見明顯改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分減少率<30%?？傆行剩?）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療組總有效率為87.50%（35/40），對(duì)照組為72.50%（29/40），2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后脘腹脹滿、大便溏薄、食少納呆、精神不振、神倦乏力、少氣懶言癥狀評(píng)分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組治療后比較，治療組上述各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較（，分）

表2 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較（，分）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

與本組治療前比較，2 組治療后血清CEA、CA19-9顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組治療后比較，治療組血清CEA、CA19-9顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者治療前后血清CEA、CA19-9比較（）

表3 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者治療前后血清CEA、CA19-9比較（）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.4 2組治療前后免疫相關(guān)細(xì)胞因子比較

與本組治療前比較，2 組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，CD8+顯著降低（P<0.05）；2組治療后比較，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

表4 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者治療前后免疫相關(guān)細(xì)胞因子比較（）

表4 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者治療前后免疫相關(guān)細(xì)胞因子比較（）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組均未見4度及以上不良反應(yīng)，治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)者經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)。治療組惡心、嘔吐及手足綜合征、貧血的不良反應(yīng)低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

表5 結(jié)直腸癌術(shù)后患者不良反應(yīng)2組比較（例）

2.6 2組腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較

隨訪期間，治療組失訪1例，對(duì)照組失訪2例。治療組腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表6。

表6 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較（例）

3 討論

中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌，是威脅我國公民健康的重要公共衛(wèi)生問題之一[10]。目前，結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床普遍認(rèn)為其發(fā)生是環(huán)境因素（生活、飲食習(xí)慣）與遺傳因素（遺傳易感性、家族性腸息肉病）綜合作用的結(jié)果，表現(xiàn)為排便習(xí)慣與糞便性狀改變、腹痛、腹部腫塊、腸梗阻癥狀等[11]。盡管近年來輔助化療顯著改善了結(jié)直腸癌術(shù)后的預(yù)后，但患者身體虛弱，免疫功能下降，無法承受化療引起的惡心、嘔吐、肝腎功能異常等毒副反應(yīng)，常導(dǎo)致化療中斷，效果欠佳。

結(jié)直腸癌屬中醫(yī)學(xué)“腸風(fēng)”“腸積”范疇?！吨T病源候論》云：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之。”強(qiáng)調(diào)了本病的發(fā)生在于外感六淫或飲食失節(jié)導(dǎo)致脾胃受損，運(yùn)化失司，痰濁內(nèi)生，下注于大腸，日久化生濁毒。手術(shù)和化療在結(jié)直腸癌治療中可有效祛除患者體內(nèi)邪實(shí)，抑制腫瘤細(xì)胞浸淫和轉(zhuǎn)移，但同時(shí)不可避免地?fù)p傷人體元?dú)?，?dǎo)致血脈瘀阻，腑氣壅滯六腑而不能傳化，臟腑氣血虛弱，破壞氣機(jī)正常運(yùn)行，使升降功能失調(diào)，腑氣下行不暢，致胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。另一方面，結(jié)直腸癌術(shù)中需要切除直腸及部分結(jié)腸，導(dǎo)致腸管變短、直腸儲(chǔ)便功能喪失，易引起術(shù)后排便功能障礙[12]。此外，結(jié)直腸癌患者術(shù)后長期臥床，可致氣血環(huán)流不暢，血停為瘀，濕凝為痰，引發(fā)脘腹脹滿、大便溏薄、食少納呆、精神不振、體倦乏力、少氣懶言諸癥[13]。這也是結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為，諸般怪癥皆屬于痰，津液停聚成痰，隨氣運(yùn)行，久之結(jié)聚成塊。采用祛痰散結(jié)、扶正固本、破血消積之法，在一定程度上可使陽氣到達(dá)腫瘤所在部位，使陰邪氣化，這是提高結(jié)直腸癌治愈率、減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

祛痰散結(jié)方中法半夏味辛，性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)之功；天南星味辛、苦，性溫，歸肺、脾、肝經(jīng)，可燥濕化痰、散結(jié)消腫，與法半夏協(xié)同起到祛痰散結(jié)的關(guān)鍵作用。二者共為君藥。全蝎、茯苓、蜈蚣、黃芪、雞內(nèi)金、山慈菇為臣藥，其中全蝎、蜈蚣祛風(fēng)定驚、攻毒結(jié)散；茯苓利水消腫、健脾益氣，與黃芪合用可加強(qiáng)扶正功效；雞內(nèi)金健胃消食、通淋化石；山慈菇清熱解毒、消癰散結(jié)。山藥益氣健脾養(yǎng)陰、固表益腎，枳實(shí)破氣消積、化痰除痞，薏苡仁健脾止瀉、利水濕滲，三藥共為佐藥。炙甘草為使藥，可補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、調(diào)和諸藥。全方共奏健脾補(bǔ)氣、化痰散結(jié)之效，使氣血充盈，健脾助運(yùn)而祛濕，扶正以助消散癥積。本研究顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組，脘腹脹滿、大便溏薄、食少納呆、精神不振、神倦乏力、少氣懶言癥狀評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，表明祛痰散結(jié)方有助于改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者臨床癥狀，提高療效。

CEA和CA19-9是臨床常用于術(shù)后隨訪監(jiān)測結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物[14]。近年研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能與結(jié)直腸癌患者術(shù)后恢復(fù)狀態(tài)關(guān)系密切，機(jī)體在惡性腫瘤細(xì)胞刺激下主要通過特異性和非特異性免疫發(fā)揮抗腫瘤作用，其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤免疫、維持機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面作用顯著[15-16]。CD3+、CD4+、CD8+是常見的免疫相關(guān)細(xì)胞因子，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的作用，可反映機(jī)體免疫狀態(tài)。手術(shù)作為一種重要的應(yīng)激刺激，會(huì)對(duì)機(jī)體免疫功能造成損傷，影響免疫功能調(diào)節(jié)。化療也可導(dǎo)致免疫功能減退，對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)不利。本研究顯示，2組治療后血清CEA、CA19-9、CD8+均顯著降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，且治療組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，表明祛痰散結(jié)方能正向調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者免疫功能的改善效果更佳。其原因可能與祛痰散結(jié)方中法半夏、全蝎能夠協(xié)同化療藥物增強(qiáng)抗腫瘤效果，而茯苓、黃芪具有較強(qiáng)的正向免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。值得注意的是，結(jié)直腸癌術(shù)后化療有治療作用和毒副作用的雙重性，可能會(huì)導(dǎo)致患者體質(zhì)下降，出現(xiàn)疲倦乏力等癥狀，甚至加重病情[17-18]。本研究治療組惡心、嘔吐及手足綜合征、貧血的不良反應(yīng)及隨訪1年腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均低于對(duì)照組，提示祛痰散結(jié)方能在減少化療相關(guān)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，安全性較高。

綜上所述，祛痰散結(jié)方可顯著改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者臨床癥狀，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)，降低短期腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，其機(jī)制可能與降低血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)及提高免疫功能有關(guān)。但本研究為單中心對(duì)照研究，證據(jù)強(qiáng)度不足，建議后期開展多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。