具有自身免疫特征間質(zhì)性肺炎的臨床特點分析

張美泉

作者單位：福建省老年醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，福建 福州 350003

一些特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（Idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者除了IIP 的表現(xiàn)外，臨床表現(xiàn)、血清學或形態(tài)學特征提示可能存在潛在的自身免疫性疾病，但又不能被診斷為某一種具體的結締組織?。–TD）。對于這些患者，不同的研究者提出了不同的診斷標準及疾病名稱，但缺乏統(tǒng)一共識[1]。2015年ERS/ATS 成立了“未分化結締組織病相關性間質(zhì)性肺疾病工作組”，將其命名為“具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”，該類患者臨床、血清及影像學表現(xiàn)等均多樣化，容易與CTD 相關間質(zhì)性肺?。–TDILD）混淆[2]。本研究回顧性分析19 例IPAF 患者及22 例CTD-ILD 患者的臨床資料，從而提高臨床對IPAF 的認識，指導IPAF 相關的診療措施。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇我院2019年1月～2021年1月住院的19 例IPAF 患者作為IPAF 組，其中男7 例，女12 例，平均年齡（53.78±12.6）歲，吸煙者5 例。同時選取CTD-ILD 患者22 例作為CTD-ILD 組，男10 例，女12 例，平均年齡（56.50±10.9）歲，吸煙者4 例。兩組患者性別、年齡、吸煙等一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 納入標準IPAF 診斷符合2015年ERS/ATS 提出的IPAF 共識的標準[2]。診斷IPAF 首先需要滿足先決條件：所有患者需經(jīng)過HRCT 或手術活檢證實存在間質(zhì)性肺疾?。↖LD）；已經(jīng)過詳細臨床評估除外已知病因的ILD 和不存在確切的CTD。所有患者滿足上述先決條件，并且在以下3 個方面診斷標準中至少具有兩個方面的表現(xiàn)：①臨床表現(xiàn)：包括特征性的肺外表現(xiàn)；②血清學：包括特征性的自身抗體；③形態(tài)學：包括特征性的胸部影像學特點、肺組織病理特點或生理特點。CTD-ILD 診斷符合由中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會風濕病相關肺血管/間質(zhì)病學組提出的2018 中國結締組織病相關間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識[3]。CTD 的診斷主要參考干燥綜合征[4]、類風濕性關節(jié)炎[5]、系統(tǒng)性硬化癥[6]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7]、皮肌炎/多發(fā)性肌炎[8]等相應的國際通用標準。ILD 主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、胸部高分辨率CT、肺功能檢測結果明確[9～11]。

1.3 排除標準①合并其他肺疾病者；②矽肺、塵肺、石棉肺、吸入性有機物等因素引起的ILD；③藥物引起的ILD 及特發(fā)性ILD；④存在嚴重的心源性肺功能不全者。

1.4 觀察指標①臨床表現(xiàn)及體征；②實驗室檢查：血清免疫學指標、肺功能、腫瘤指標（參考范圍：CA125：0～30U/ml，CEA：0～2.5ng/ml，CA199:0～20IU/ml，CA153：0～28U/ml，NSE：0～9ng/ml，CYFRA21-1：0～3.3ng/ml）；③影像學表現(xiàn)；④治療及隨訪。

1.5 肺組織免疫組織化學檢測肺組織穿刺活檢后將肺組織放入DEPC 水中處理后以甲醛固定，脫水后常規(guī)石蠟包埋，肺組織病理切片行HE 染色，觀察Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達情況。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（±s)表示，兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)及體征IPAF 組中咳嗽、咳痰14 例（73.68%），呼吸困難15 例（78.95%），Velcro 啰音14例；CTD-ILD 組中干燥綜合征相關的ILD 8 例，類風濕性關節(jié)炎相關的ILD 6 例，系統(tǒng)性硬化癥相關的ILD 3 例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關的ILD 3 例，皮肌炎相關的ILD 2 例，表現(xiàn)咳嗽、咳痰19 例（86.36%），呼吸困難17 例（77.27%），Velcro 啰音16 例，兩組呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

通過對比兩組肺外表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)IPAF 組主要臨床表現(xiàn)是技工手、雷諾現(xiàn)象，而CTD-ILD 組是關節(jié)痛，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而發(fā)熱、晨僵等肺外表現(xiàn)在兩組患者中對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者肺外表現(xiàn)比較（n）

2.2 實驗室檢查IPAF 組中抗核抗體（ANA）≥1∶320、抗Ro-52 抗體較CTD-ILD 組更常見，而CTD-ILD 組中抗CCP 抗體、抗SSB 抗體較IPAF 組多見，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其他自身免疫相關抗體兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者自身免疫相關抗體表達情況比較（n）

IPAF 組可見多種腫瘤標志物升高，且以CEA、CA199 常見，其次為NSE、 CYFRA21-1、CA125；CTDILD 組以CEA、CA199、CA125、NSE 等腫瘤標志物升高較常見，其中IPAF 組CA199 明顯升高，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者肺功能表現(xiàn)均以不同程度的限制性通氣功能障礙及彌散障礙為主，血氣分析提示不同程度的低氧血癥，BNP 及D-二聚體均有不同程度的升高，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者腫瘤標志物、肺功能、血氣、D-二聚體水平比較

2.3 影像學表現(xiàn)IPAF 組常見的HRCT 表現(xiàn)：不規(guī)則纖維條索影11 例（57.89%）、網(wǎng)格影10 例（52.63%）、磨玻璃影10 例（52.63%），但與CTD-ILD 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但牽拉性支氣管擴張在兩組的表現(xiàn)不同，以CTD-ILD 組常見，兩組對比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者HRCT 表現(xiàn)（n）

2.4 兩組Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達水平IPAF 組肺組織中可見少量Ⅰ型膠原（1.473±0.235）、Ⅲ型膠原（2.504±0.412）表達，主要分布于血管周圍；CTD-ILD 組可見大量纖維組織增生的Ⅰ型膠原（4.431±0.308）、Ⅲ型膠原（6.973±0.326）表達，呈棕褐色，強陽性表達，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組肺組織切片Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達（10×10）

2.5 治療及轉歸IPAF 組中17 例均給予不同劑量的糖皮質(zhì)激素（0.5～1mg·kg-1·d-1）口服治療，3 例予以激素聯(lián)合免疫抑制劑治療（1 例硫唑嘌呤、1 例硫酸羥氯喹、1 例環(huán)磷酰胺），4 例予以激素聯(lián)合吡啡尼酮抗纖維化治療，10 例予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療；另2 例IPAF 患者口服乙酰半胱氨酸泡騰片治療。CTD-ILD 組中19 例給予不同劑量的糖皮質(zhì)激素（0.5～1mg·kg-1·d-1）口服治療，其中4 例給予甲強龍沖擊（第1 天240mg/d，第2 天120mg/d，第3 天40mg/g）治療，繼之予以口服激素、乙酰半胱氨酸泡騰片維持治療，12 例予以激素聯(lián)合免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、硫酸羥氯喹、環(huán)磷酰胺）等治療，3 例予以激素聯(lián)合吡啡尼酮抗纖維化治療；另3 例CTD-ILD 患者僅口服乙酰半胱氨酸泡騰片治療。

2.6 轉歸情況好轉出院：IPAF 組16 例（84.21%），CTD-ILD 組17 例（77.27%）；自動出院：IPAF 組2 例（10.53%），CTD-ILD 組3 例（13.64%）； 病死率：IPAF 組5.26%（1/19），CTD-ILD 組9.09%（2/22）。兩組病情轉歸情況對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

ILD 是一類病因各異的彌漫性炎性和（或）纖維化性肺部疾病，其中IIP 的診斷需排除一些已知病因，如CTD、藥物毒副反應或環(huán)境暴露等。而有不少研究發(fā)現(xiàn)大約25%的IIP 患者具備某些潛在自身免疫過程的臨床特征，但這些特征不足以診斷為任一種ILD，2015年由ERS/ATS 提出IPAF，是介于IIP 與CTD-ILD 之間的一類特殊的ILD。

有報道IPAF 最常見的肺外表現(xiàn)是技工手，而Ahmad 等[12，13]通過回顧性分析總結出IPAF 患者最常見的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象，其次是關節(jié)炎或晨僵，最后是手指腫脹，而CTD-ILD 主要癥狀是發(fā)熱、關節(jié)痛、干燥癥狀。而本研究結果顯示IPAF 組肺外表現(xiàn)最常見主要癥狀是技工手、雷諾現(xiàn)象，CTDILD 組肺外表現(xiàn)主要癥狀是關節(jié)痛，與上述報道一致。

血清抗體是診斷IPAF 的重要條件。Oldham等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IPAF 患者ANA≥1∶320、RF≥2 倍常見，抗CCP 抗體和抗SSA 抗體陽性在CTD-ILD患者中更常見，本研究發(fā)現(xiàn)IPAF 患者ANA≥1∶320、抗Ro-52 抗體常見，而CTD-ILD 組中抗CCP 抗體、抗SSB 抗體較IPAF 組多見，本研究與報道存在一定差異，考慮與樣本量少有關。已有研究表明[15]，腫瘤標志物與肺間質(zhì)纖維化存在一定相關性，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者腫瘤標志物表達均有不同程度升高，IPAF 組較CTD-ILD 組患者CA199 明顯升高，進一步驗證以上觀點；而肺功能損害主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙為主，血氣分析提示不同程度的低氧血癥，與多數(shù)研究一致。黃志儉等[16]發(fā)現(xiàn)ILD 患者血清BNP 水平能較好地反映其右心功能情況，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者BNP 水平均可表現(xiàn)為同程度的升高，提示間質(zhì)性肺疾病患者有不同程度的肺血管受累；另外本研究還發(fā)現(xiàn)D-二聚體在間質(zhì)性肺疾病患者中均有不同程度的升高，提示間質(zhì)性肺疾病的患者可能存在一定程度血液高凝狀態(tài)，有待更進一步研究其中的相關性。Chartrand等[17]報道的56 例IPAF 患者中，HRCT 分型最常見的是NSIP 型（57.1%），其次是NSIP 伴OP 型(18%)，UIP 型僅占9%，本研究提示IPAF 組常見的HRCT表現(xiàn)為：不規(guī)則纖維條索影、網(wǎng)格影、磨玻璃影，同時進行肺組織病理免疫組織檢測提示IPAF 組的Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達水平較CTD-ILD 組低，提示CTD-ILD 患者纖維化程度更明顯。兩組患者對激素及免疫抑制劑治療反應較好，吡啡尼酮治療IPAF及CTD-ILD 患者的療效仍待進一步研究。

本研究只是初步的回顧性分析，存在局限性，且樣本量少，容易出現(xiàn)結果的偏移情況，尚需要大樣本前瞻性研究來指導我們認識IPAF。