干燥綜合征合并足細(xì)胞折疊性腎小球病1例

黃思念,李鐵坤,姚俊霞,朱 婷,劉繼燦,靖紅艷,王偉霞

患者女性,66歲,因尿中泡沫增多10余年入院。入院后血壓161/72 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查:血紅蛋白118 g/L,血肌酐78 μmol/L,尿素氮8.3 mmol/L,白蛋白36 g/L;尿蛋白定量1 599 mg/24 h,尿微量白蛋白510.9 mg/L,尿蛋白肌酐比 180 mg/gcr,無血尿;血IgG 21.3 g/L,IgA 4.17 g/L,IgM和補(bǔ)體C3、C4正常;抗RO-52抗體(+),抗SSA抗體(+),抗核抗體(+),均質(zhì)型1 ∶320,抗SSB、Sm、腎小球基膜抗體均(-);血糖、血脂、肝功能均正常。

病理檢查鏡檢:(腎穿刺)17個(gè)腎小球,鏡下見腎小球系膜細(xì)胞輕-中度增生,伴系膜基質(zhì)輕-中度增多,節(jié)段毛細(xì)血管袢不規(guī)則增厚,PASM染色示節(jié)段毛細(xì)血管袢基膜空泡變性、毛糙(圖1),少量腎小管萎縮,間質(zhì)纖維組織輕度增生(約15%),部分腎細(xì)動脈玻璃樣變性,管腔狹窄。免疫熒光:IgG()、IgG1(+),呈不規(guī)則基膜沉積(圖2),IgM(),呈彌漫系膜區(qū)顆粒狀沉積,IgA、C3、C1q、Kappa均(±),Lambda(+),C4、FN、PLA2R均(-)。電鏡檢查:察見1個(gè)腎小球,腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好,節(jié)段袢基膜與系膜脫離、呈擴(kuò)張狀,節(jié)段毛細(xì)血管袢內(nèi)疏松層增寬,腎小球毛細(xì)血管袢基膜均質(zhì)性增厚,多處厚400～850 nm,最厚處約1 100 nm;足細(xì)胞足突廣泛融合,腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)見38～191 nm(平均直徑114.5 nm)大小不等的微球體及微管狀膜性結(jié)構(gòu)(圖3、4)。節(jié)段腎小球系膜區(qū)可見電子致密物沉積、毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)偶見電子致密物沉積。唇腺活檢病理:(下唇唇腺)鏡下涎腺組織小葉結(jié)構(gòu)存在,導(dǎo)管周圍可見少量散在淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤,浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)>50個(gè)/灶。

病理診斷:干燥綜合征合并足細(xì)胞折疊性腎小球病(podocytic infolding glomerulopathy, PIG)。

討論1992年P(guān)IG首次被報(bào)道,目前全球合計(jì)報(bào)道33例PIG,其中27例來源于日本[1]。PIG表現(xiàn)為足細(xì)胞整體內(nèi)折進(jìn)入腎小球基膜(glomerular basement membrane, GBM),并伴GBM內(nèi)微結(jié)構(gòu)形成,2008年日本腎病學(xué)會將這類形態(tài)學(xué)改變定義為PIG[2]。鑒于PIG診斷主要依靠形態(tài)學(xué)改變,特別是電鏡改變,其為腎小球疾病的一種短暫形態(tài)學(xué)損傷,還是一個(gè)獨(dú)立的疾病尚存在爭議。目前,PIG的病因和致病因素尚不清楚,臨床表現(xiàn)多樣化,需進(jìn)一步分析。

PIG診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)光鏡下GBM中出現(xiàn)非嗜銀性空洞;(2)電鏡下見GBM內(nèi)有直徑50～100 nm的微球和(或)微管結(jié)構(gòu),可伴或不伴電子致密物[3]。本例在PASM染色切片下節(jié)段GBM中出現(xiàn)空泡,電鏡顯示GBM內(nèi)見直徑38～191 nm不等的微球體及微管狀結(jié)構(gòu),GBM內(nèi)偶見電子致密物沉積,符合PIG的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

PIG的臨床病理特征具有異質(zhì)性,其可能與自身免疫性疾病有關(guān)或無關(guān),可伴或不伴免疫復(fù)合物沉積。首先,自身免疫性疾病中發(fā)生的補(bǔ)體途徑過度激活,可能在PIG的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。本例為老年女性患者,與干燥綜合征有關(guān),尿蛋白定量達(dá)1 599 mg/24 h,無血尿,腎功能正常。唇腺活檢提示干燥綜合征,自身抗體陽性,為自身免疫性疾病相關(guān)性PIG。其次,PIG可能是許多不同疾病的共同組織病理學(xué)模式,PIG的光鏡特征可表現(xiàn)為膜性腎病(membranous nephropathy, MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化或微小病變性腎小球病變[4]。當(dāng)免疫球蛋白陽性時(shí),光鏡下病變常被診斷為MN;然而,這些病變在電鏡下往往缺乏集中分布的電子致密物沉積[5]。本例PIG存在系膜區(qū)和GBM內(nèi)的免疫復(fù)合物沉積,但與MN相比,GBM內(nèi)的電子致密物數(shù)量極少,不足以診斷為MN。

鑒別診斷:PIG的光鏡下改變與MN相似,本例患者光鏡下節(jié)段GBM空泡變性,病理易做出MN的初步診斷。免疫熒光染色顯示免疫球蛋白集中在系膜區(qū)沉積;電鏡結(jié)果顯示GBM內(nèi)見直徑38～191 nm(平均114.5 nm)的微球體及微管狀結(jié)構(gòu),電鏡結(jié)果不支持MN的診斷。

PIG GBM內(nèi)微結(jié)構(gòu)形成的病理機(jī)制及其與免疫球蛋白沉積的關(guān)系尚不清楚,可能與以下因素有關(guān)。(1)GBM內(nèi)微結(jié)構(gòu)可能與足細(xì)胞對電子致密物沉積的損傷性反應(yīng)有關(guān)。足細(xì)胞參與組成腎小球?yàn)V過屏障,電子致密物內(nèi)的亞裂解C5b-9可引起足細(xì)胞的損傷性改變,發(fā)生細(xì)胞骨架的改變,足細(xì)胞內(nèi)折進(jìn)入GBM內(nèi)[5]。(2)除了足細(xì)胞損傷外,足細(xì)胞基質(zhì)的生物合成和降解之間失去平衡,導(dǎo)致足細(xì)胞退化,足細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生出芽形成尖端內(nèi)折,形成微球或微管結(jié)構(gòu),并隨之發(fā)生在GBM內(nèi)的遷移[6]。(3)GBM的發(fā)育異?？赡艽偈筆IG的發(fā)生。在電鏡中通常能觀察到新形成的分層GBM,這表明足細(xì)胞內(nèi)折可能是隨著新GBM分層的產(chǎn)生而產(chǎn)生[7]。此外,由于絕大多數(shù)PIG患者來自東亞,種族或遺傳因素可能起一定作用[8]。

PIG是一類新的疾病實(shí)體,許多PIG與自身免疫性疾病有關(guān),因此對蛋白尿和潛在自身免疫性疾病患者的腎活檢進(jìn)行仔細(xì)的電鏡觀察非常重要。詳細(xì)準(zhǔn)確的臨床病理特征觀察,有助于確定PIG的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療管理指南。